Caspatas y señalización apoptótica

Las caspasas son proteasas de cisteína que escinden sustratos después de residuos de aspartato y sirven como los ejecutores centrales de la apoptosis. Se producen como precursores inactivos y se activan a través de una cascada regulada en la que las caspasas iniciadoras activan las caspasas ejecutoras, que luego desmantelan la célula.

Definition

Las caspasas son proteasas intracelulares de cisteína-aspartato que, una vez activadas por procesamiento proteolítico o por reclutamiento a plataformas de activación, escinden un conjunto definido de sustratos celulares para llevar a cabo la demolición controlada de la célula durante la apoptosis.

Scope

Esta entrada cubre la familia de las caspasas, la distinción entre caspasas iniciadoras y ejecutoras, los mecanismos que las activan, el apoptosoma y otras plataformas de activación, y los eventos de escisión de sustratos que producen el fenotipo apoptótico. Complementa las entradas sobre receptores de muerte y la familia BCL-2. Es una entrada de referencia mecanicista, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo se mantienen inactivas las caspasas hasta que se necesitan y luego se activan?
• ¿Qué distingue a las caspasas iniciadoras de las ejecutoras?
• ¿Cómo convergen las vías extrínseca e intrínseca en la activación de las caspasas?
• ¿Qué escisiones de sustrato producen la morfología de la apoptosis?

Key concepts

• Proteasas de cisteína-aspartato
• Procaspasas (zimógenos)
• Caspasas iniciadoras (p. ej., caspasa-8, caspasa-9)
• Caspasas ejecutoras (p. ej., caspasa-3, caspasa-7)
• Apoptosoma (Apaf-1/citocromo c/caspasa-9)
• Activación por proximidad inducida
• Escisión de sustratos y el fenotipo apoptótico

Mechanisms

Las caspasas existen como zimógenos inactivos. Las caspasas iniciadoras se activan por reclutamiento a plataformas que las acercan, incluyendo el complejo de señalización inductor de muerte de la vía extrínseca y el apoptosoma de la vía intrínseca, en el que el citocromo c liberado de las mitocondrias nuclea un complejo Apaf-1 que activa la caspasa-9 (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). Las caspasas iniciadoras activas luego escinden y activan caspasas ejecutoras como la caspasa-3, que escinden un amplio conjunto de sustratos para desmantelar la célula, lo que explica las características bioquímicas y morfológicas de la apoptosis (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Esta cascada jerárquica permite que tanto las vías extrínsecas como intrínsecas converjan en una maquinaria de ejecución compartida.

Clinical relevance

Debido a que las caspasas son los efectores de la apoptosis, su desregulación contribuye a enfermedades de muerte celular insuficiente, como el cáncer, y de muerte celular excesiva, como la neurodegeneración, y son un objetivo conceptual largamente estudiado para modular la apoptosis (Thornberry & Lazebnik, 1998). Esta entrada describe mecanismos y no es una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El contenido refleja revisiones fundamentales y trabajos primarios que definen la estructura, activación y función de las caspasas (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). Es material de referencia mecanicista, no una guía de práctica clínica.

History

El reconocimiento de que una proteasa conservada relacionada con el gen de muerte del nematodo CED-3 ejecuta la apoptosis estableció las caspasas como efectores centrales de la muerte. Trabajos posteriores definieron la jerarquía iniciador-ejecutor, identificaron los sustratos cuya escisión produce el fenotipo apoptótico, y revelaron el apoptosoma como la plataforma de activación que vincula la liberación de citocromo c mitocondrial con la caspasa-9 (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre las caspasas iniciadoras y las ejecutoras?

Las caspasas iniciadoras se activan primero en las plataformas de señalización y luego escinden las caspasas ejecutoras, que llevan a cabo la mayor parte de la escisión de sustratos que desmantela la célula.

¿Qué es el apoptosoma?

Es la plataforma de activación de la vía intrínseca, que se forma cuando el citocromo c liberado de las mitocondrias se ensambla con Apaf-1 para reclutar y activar la caspasa-9 iniciadora.