Toxikologische Prüfung und regulatorische Bewertung
Die toxikologische Prüfung ist ein strukturierter Satz experimenteller Verfahren, die zur Charakterisierung der schädlichen Wirkungen von Chemikalien, Medikamenten und anderen Agenzien sowie zur Unterstützung von Entscheidungen über deren Sicherheit eingesetzt werden. Sie umfasst Ganzkörperstudien unterschiedlicher Dauer, zell- und gewebebasierte Methoden sowie mechanistische Rahmenwerke und speist die Schritte der Gefahrenidentifizierung und Dosis-Wirkungs-Beziehung der regulatorischen Risikobewertung.
Definition
Die toxikologische Prüfung und regulatorische Bewertung ist die Disziplin, die sich mit dem Entwurf, der Durchführung und der Interpretation von Experimenten befasst, die die gefährlichen Eigenschaften von Substanzen identifizieren und quantifizieren, sowie mit der Übertragung dieser Ergebnisse in die Gefahren- und Dosis-Wirkungs-Charakterisierungen, die der regulatorischen Sicherheitsbewertung zugrunde liegen.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die Messung und Interpretation von Toxizität ein. Er gruppiert die wichtigsten Prüfungsarten: Kurzzeitstudien (akut) und der historische LD50-Wert, Studien mit wiederholter Dosis über subchronische und chronische Zeiträume, In-vitro- und zellbasierte Modelle als Alternativen zu Tierversuchen sowie die Verwendung von Biomarkern und Adverse Outcome Pathways, um Messungen mit Mechanismen zu verknüpfen. Diese werden als methodische Themen behandelt, nicht als Anwendungsprotokolle, und es werden keine Prüfanweisungen oder Sicherheitsbestimmungen für spezifische Substanzen bereitgestellt.
Sub-topics
Core questions
- Welche unerwünschten Wirkungen erzeugt ein Agens und bei welchen Expositionsniveaus?
- Wie beeinflussen Dauer und Art der Exposition die beobachtete Toxizität?
- Wie können mechanistische und In-vitro-Evidenz Tierversuche reduzieren, verfeinern oder ersetzen?
- Wie werden Testergebnisse in die Gefahrenidentifizierung und Dosis-Wirkungs-Bewertung für regulatorische Entscheidungen übersetzt?
Key concepts
- Gefahrenidentifizierung und Dosis-Wirkungs-Bewertung
- Akute versus wiederholte Dosisprüfung
- No-observed-adverse-effect level (NOAEL) und Benchmark-Dosis
- Die 3R (Replacement, Reduction, Refinement)
- In-vitro- und alternative Methoden
- Adverse Outcome Pathways
- Gute Laborpraxis und Harmonisierung der Prüfrichtlinien
Mechanisms
Prüfstrategien sind nach Expositionsdauer und biologischer Ebene organisiert. Akutstudien untersuchen die Auswirkungen einer einzelnen oder kurzen Exposition; subchronische und chronische Studien setzen Tiere wiederholt aus, um kumulative, organspezifische und verzögerte Effekte zu erkennen und Schwellenwerte wie den NOAEL abzuschätzen. In-vitro-Systeme verwenden Zellen und Gewebe, um spezifische toxische Mechanismen mit höherem Durchsatz und ohne ganze Tiere zu untersuchen. Über all dies hinweg verknüpft der Adverse Outcome Pathway-Rahmen ein auslösendes molekulares Ereignis mit einem regulatorisch relevanten Ergebnis und bietet das mechanistische Gerüst, das hilft, In-vitro-, Biomarker- und In-vivo-Daten zu einer kohärenten Bewertung zu integrieren.
Clinical relevance
Die Methoden in diesem Bereich liefern die Sicherheitsnachweise, auf die sich Regulierungsbehörden und Kliniker bei der Bewertung von Medikamenten und Umweltstoffen verlassen. Das Verständnis, wie Toxizitätsdaten erzeugt werden und was sie zeigen können und was nicht, ist Teil der kritischen Evidenzbewertung in den Gesundheitswissenschaften. Dieser Eintrag beschreibt die Prüfmethodik und ist keine Grundlage für Diagnose, Expositionsmanagement oder individuelle Behandlungsentscheidungen.
Evidence & guidelines
International wird die Toxizitätsprüfung durch harmonisierte Prüfrichtlinien (insbesondere die OECD-Richtlinien für die Prüfung von Chemikalien) und durch Good Laboratory Practice-Standards geregelt, mit regulatorischen Rahmenwerken wie der ICH-Leitlinie für Pharmazeutika. Seit der Vision des National Research Council von 2007 für die Toxizitätsprüfung hat das Feld zunehmend mechanismusbasierte und tierversuchsfreie Ansätze betont, obwohl die regulatorische Akzeptanz alternativer Methoden ein aktiver, sich entwickelnder Bereich bleibt und kein etablierter Standard ist.
History
Die moderne Toxizitätsprüfung entstand aus den Bemühungen des frühen 20. Jahrhunderts, die Messung der akuten Letalität zu standardisieren, und wurde nach der Mitte des Jahrhunderts durch nationale und internationale Prüfrichtlinien formalisiert. Der LD50-Wert dominierte einst die akute Prüfung, wurde aber schrittweise durch Verfahren ersetzt, die weniger Tiere verwenden. Der Bericht des National Research Council von 2007 legte eine einflussreiche Vision dar, von beschreibenden Ganzkörpertests hin zu mechanismusbasierten, überwiegend In-vitro-Ansätzen zu wechseln, eine Neuausrichtung, die das Feld weiterhin prägt.
Debates
- Inwieweit können Tierversuche durch In-vitro- und computergestützte Methoden ersetzt werden?
- Es besteht weitgehende Einigkeit über die Reduzierung des Tierverbrauchs, jedoch Uneinigkeit darüber, wie vollständig aktuelle alternative Methoden die integrierten Ganzorganismusreaktionen reproduzieren können, auf die sich regulatorische Entscheidungen historisch gestützt haben.
Key figures
- Thomas Hartung
- Robert Kavlock
- Raymond Tice
Related topics
Seminal works
- nrc-2007
- hartung-2009-nature
Frequently asked questions
- Was ist der Unterschied zwischen Gefahr und Risiko in der Toxizitätsprüfung?
- Gefahr ist die intrinsische Fähigkeit einer Substanz, Schaden zu verursachen, die durch Tests charakterisiert wird; Risiko hängt zusätzlich von der Exposition ab. Die Toxizitätsprüfung ermittelt primär Gefahr und Dosis-Wirkung, die dann in der Risikobewertung mit Expositionsinformationen kombiniert werden.
- Was sind die 3R?
- Die 3R sind Ersatz (Replacement), Reduzierung (Reduction) und Verfeinerung (Refinement) des Tierverbrauchs bei Tests. Sie sind ein Leitprinzip für die Entwicklung von In-vitro- und mechanismusbasierten Methoden sowie für Verfahren, die die Anzahl der benötigten Tiere minimieren.