Subchronische und chronische Toxizitätsprüfung

Subchronische und chronische Toxizitätstests setzen Tiere wiederholt über einen längeren Zeitraum einer Substanz aus, um kumulative, organspezifische und verzögerte unerwünschte Wirkungen zu erkennen, die bei einer einmaligen Exposition übersehen würden. Subchronische Studien laufen typischerweise über einen Bruchteil der Lebensspanne (üblicherweise etwa 90 Tage bei Nagetieren), während chronische Studien sich über einen Großteil der Lebensspanne erstrecken, und beide sind zentral für die Abschätzung von Expositionsniveaus, unterhalb derer keine unerwünschten Wirkungen beobachtet werden.

Definition

Subchronische und chronische Toxizitätsprüfungen umfassen Studien mit wiederholter Dosis, bei denen eine Substanz über Wochen bis zum größten Teil der Lebensspanne eines Tieres verabreicht wird, um Zielorgane der Toxizität zu identifizieren und Dosis-Wirkungs-Beziehungen abzuschätzen, einschließlich des No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL), der in der behördlichen Bewertung verwendet wird.

Scope

Der Eintrag behandelt die Begründung für Tests mit wiederholter Dosis, die Unterscheidung zwischen subakuten, subchronischen und chronischen Zeiträumen, die untersuchten Endpunkte (klinische Anzeichen, klinische Chemie, Histopathologie) und die Ableitung von Referenzpunkten wie dem NOAEL und der Benchmark-Dosis. Es handelt sich um ein methodisches Thema und liefert keine Testprotokolle oder substanzspezifischen Sicherheitsschwellenwerte.

Core questions

• Welche Organe und Systeme sind von wiederholter Exposition betroffen und bei welchen Dosen?
• Was ist die höchste Dosis, bei der keine unerwünschte Wirkung beobachtet wird (der NOAEL)?
• Wie akkumulieren oder verändern sich Effekte mit zunehmender Expositionsdauer?
• Wie werden Befunde aus Studien mit wiederholter Dosis zur Ableitung von Referenzwerten für die menschliche Exposition verwendet?

Key concepts

• Exposition mit wiederholter Dosis
• Subakute, subchronische und chronische Zeiträume
• No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL)
• Lowest-Observed-Adverse-Effect Level (LOAEL)
• Benchmark-Dosis-Modellierung
• Zielorgantoxizität und Histopathologie
• Unsicherheitsfaktoren (Sicherheitsfaktoren)

Mechanisms

Studien mit wiederholter Dosis verabreichen abgestufte Dosen an Tiergruppen über einen definierten Zeitraum und untersuchen eine Reihe von Endpunkten: Körpergewicht und Futterverbrauch, Hämatologie und klinische Chemie, Organgewichte und detaillierte Histopathologie. Durch den Vergleich von behandelten Gruppen mit Kontrollen identifizieren die Forscher die Zielorgane der Toxizität und die Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die höchste Dosis ohne unerwünschte Wirkung (NOAEL) und die niedrigste Dosis mit einer Wirkung (LOAEL) bilden die Ankerpunkte der Bewertung; zunehmend passt die Benchmark-Dosis-Modellierung die vollständigen Dosis-Wirkungs-Daten an, um ein definiertes Wirkungsniveau mit Konfidenzgrenzen abzuschätzen, was einen statistisch fundierteren Referenzpunkt liefert. Die gewählte Referenz wird dann durch Unsicherheitsfaktoren geteilt, um Leitwerte für den Menschen abzuleiten.

Clinical relevance

Daten zur Toxizität bei wiederholter Dosis bilden die Grundlage für die Referenzdosen, akzeptablen täglichen Aufnahmemengen und Sicherheitsmargen, die Regulierungsbehörden auf Medikamente, Lebensmittelzusatzstoffe und Umweltchemikalien anwenden. Das Verständnis, wie diese Referenzpunkte abgeleitet werden, unterstützt die kritische Bewertung von Sicherheitsnachweisen. Der Eintrag beschreibt die Testmethodik und ist keine Grundlage für die Festlegung individueller Expositionsgrenzwerte oder klinischer Entscheidungen.

Evidence & guidelines

Tests mit wiederholter Dosis sind durch harmonisierte OECD-Testrichtlinien standardisiert, die Zeiträume von 28 Tagen (subakut) über 90 Tage (subchronisch, z.B. TG 408) bis hin zu chronischen und kombinierten chronischen/karzinogenen Studien (z.B. TG 452, TG 453) abdecken, mit parallelen Leitlinien für Pharmazeutika unter ICH. Die Ableitung von Ausgangspunkten hat sich vom NOAEL hin zu Benchmark-Dosis-Ansätzen entwickelt, und diese Leitlinien werden regelmäßig aktualisiert. Der Bericht des National Research Council aus dem Jahr 2007 stellte die langfristige Abhängigkeit von lebenslangen Nagetier-Bioassays in Frage und plädierte für mechanismusbasierte Alternativen.

History

Tier-Bioassays mit wiederholter Dosis wurden Mitte des 20. Jahrhunderts als wichtigstes Mittel zur Erkennung von Effekten etabliert, die nur bei längerer Exposition auftreten, und wurden schrittweise durch OECD und andere Testrichtlinien harmonisiert. Der NOAEL wurde zum Standardreferenzpunkt für die Festlegung menschlicher Expositionsgrenzwerte, später ergänzt durch die Benchmark-Dosis-Modellierung. Der ressourcenintensive, langwierige Charakter chronischer Studien, insbesondere lebenslanger Karzinogenitäts-Bioassays, war eine wichtige Motivation für die Entwicklung kürzerer, mechanismusbasierter Alternativen, die in der Vision des National Research Council von 2007 befürwortet wurden.

Debates

Sollte der NOAEL oder die Benchmark-Dosis der Standardausgangspunkt sein?

Der NOAEL ist dadurch begrenzt, dass er von den tatsächlich getesteten Dosen und der Studienleistung abhängt, während die Benchmark-Dosis-Modellierung die gesamte Dosis-Wirkungs-Kurve verwendet und Konfidenzgrenzen liefert; viele Gremien bevorzugen heute die Benchmark-Dosis, wo die Daten dies zulassen, obwohl der NOAEL weiterhin weit verbreitet ist.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen subchronischer und chronischer Toxizitätsprüfung?

Der Unterschied liegt in der Dauer relativ zur Lebensspanne des Tieres. Subchronische Studien setzen Tiere für einen Bruchteil der Lebensspanne aus (üblicherweise etwa 90 Tage bei Nagetieren), während chronische Studien sich über den größten Teil davon erstrecken, um sich langsam entwickelnde Effekte zu erkennen.

Was ist ein NOAEL?

Der No-Observed-Adverse-Effect Level ist die höchste getestete Dosis, bei der keine statistisch oder biologisch signifikante unerwünschte Wirkung festgestellt wird. Es ist ein aus einer Studie abgeleiteter Referenzpunkt, keine garantierte sichere Expositionsgrenze für Einzelpersonen.