Biomarker und Adverse Outcome Pathways

Biomarker sind messbare Indikatoren biologischer Prozesse, Expositionen oder Effekte. In der Toxikologie werden sie verwendet, um die Reaktion eines Organismus auf ein schädliches Agens zu detektieren, zu quantifizieren und zu interpretieren. Adverse Outcome Pathways (AOPs) sind strukturierte Rahmenwerke, die ein molekulares Initiierungsereignis über eine Abfolge biologischer Schlüsselereignisse mit einem unerwünschten Ergebnis von regulatorischer Bedeutung verbinden und das mechanistische Rückgrat bilden, das Biomarkern ihre interpretative Bedeutung verleiht.

Definition

Ein Biomarker ist ein Merkmal, das objektiv gemessen und bewertet wird als Indikator für normale biologische Prozesse, pathogene Prozesse oder Reaktionen auf eine Exposition oder Intervention; ein Adverse Outcome Pathway ist ein konzeptionelles Konstrukt, das vorhandenes mechanistisches Wissen organisiert, das ein molekulares Initiierungsereignis über messbare Schlüsselereignisse mit einem für die Risikobewertung relevanten unerwünschten Ergebnis verbindet.

Scope

Der Eintrag behandelt die Definition und Klassifizierung von Biomarkern (der Exposition, des Effekts und der Suszeptibilität), ihre Verwendung als Endpunkte in Toxizitätstests und das Adverse Outcome Pathway-Framework, das mechanistische Ereignisse mit Ergebnissen verknüpft. Er erläutert, wie Biomarker und AOPs die Integration von In-vitro-, Tier- und Humandaten unterstützen. Es handelt sich um ein methodisches und konzeptionelles Thema und liefert keine diagnostischen Schwellenwerte oder klinische Interpretationen für spezifische Marker.

Core questions

• Was zeigt ein gegebener Biomarker an: Exposition, Effekt oder Suszeptibilität?
• Wie können Biomarker für die Verwendung in der Toxizitätsbewertung qualifiziert und validiert werden?
• Wie verbindet ein Adverse Outcome Pathway molekulare Ereignisse mit einem besorgniserregenden Ergebnis?
• Wie helfen Biomarker und AOPs, mechanistische und In-vitro-Daten in die Risikobewertung zu integrieren?

Key concepts

• Biomarker der Exposition, des Effekts und der Suszeptibilität
• Molekulares Initiierungsereignis
• Schlüsselereignisse und Beziehungen zwischen Schlüsselereignissen
• Unerwünschtes Ergebnis von regulatorischer Relevanz
• Biomarker-Qualifizierung und -Validierung
• Surrogat-Endpunkte
• Integration von In-vitro- und In-vivo-Evidenz

Key theories

Adverse Outcome Pathway-Framework

Eine strukturierte Methode zur Organisation mechanistischer Evidenz als Abfolge von einem molekularen Initiierungsereignis über messbare Schlüsselereignisse zu einem unerwünschten Ergebnis, mit definierten Beziehungen zwischen Schlüsselereignissen, die darauf abzielt, mechanistische und In-vitro-Daten für die regulatorische Toxikologie nutzbar zu machen.

Mechanisms

Biomarker werden danach klassifiziert, was sie widerspiegeln: Biomarker der Exposition (ein Agens oder sein Metabolit oder seine molekulare Interaktion), Biomarker des Effekts (eine messbare biochemische oder physiologische Veränderung, die eine Schädigung anzeigt) und Biomarker der Suszeptibilität (Faktoren, die die Reaktion modifizieren). Das Adverse Outcome Pathway-Framework ordnet mechanistisches Wissen als eine Kette an, die mit einem molekularen Initiierungsereignis beginnt, der ersten Interaktion zwischen einer Substanz und einem biologischen Ziel, sich durch eine Reihe messbarer Schlüsselereignisse auf zunehmenden Ebenen der biologischen Organisation fortsetzt und in einem für regulatorische Entscheidungen relevanten unerwünschten Ergebnis endet. Biomarker lassen sich diesen Schlüsselereignissen zuordnen, wodurch Daten aus zellbasierten Assays sowie Tier- oder Humanstudien entlang einer gemeinsamen mechanistischen Achse ausgerichtet und in eine Gewichtung der Evidenz integriert werden können.

Clinical relevance

Biomarker und Adverse Outcome Pathways beeinflussen zunehmend, wie die Sicherheit von Arzneimitteln und Chemikalien bewertet und wie mechanistische und nicht-tierische Evidenz interpretiert wird. Das Verständnis dieser Konzepte unterstützt die kritische Bewertung mechanistischer Sicherheitsdaten. Der Eintrag beschreibt Methodik und Konzepte und ist keine Grundlage für die Interpretation von Biomarker-Ergebnissen bei Einzelpersonen oder für klinische Entscheidungen.

Evidence & guidelines

Das vom Biomarkers Definitions Working Group festgelegte Rahmenwerk für die Biomarker-Terminologie wurde weitgehend übernommen, und Regulierungsbehörden betreiben formale Biomarker-Qualifizierungsprozesse. Das 2010 von Ankley und Kollegen eingeführte Konzept des Adverse Outcome Pathway wird durch eine internationale Wissensbasis (das AOP-Wiki und das OECD AOP-Programm) unterstützt und in sich entwickelnden Leitlinien zu integrierten Test- und Bewertungsansätzen referenziert. Diese Rahmenwerke entwickeln sich weiter und stellen noch keinen einheitlichen regulatorischen Standard für alle Endpunkte dar.

History

Biomarker haben eine lange Geschichte in der klinischen Chemie und Arbeitsmedizin, aber ihr konzeptionelles Rahmenwerk wurde 2001 von der Biomarkers Definitions Working Group konsolidiert, die die Unterscheidungen zwischen Biomarkern, Surrogat-Endpunkten und klinischen Endpunkten standardisierte. Das Konzept des Adverse Outcome Pathway entstand in der Ökotoxikologie mit der Formulierung von Ankley und Kollegen im Jahr 2010 und wurde anschließend als allgemeines Werkzeug zur Organisation der mechanistischen Toxikologie entwickelt, wie von Vinken diskutiert, und stimmt mit der vom National Research Council im Jahr 2007 geforderten mechanismusorientierten Neuausrichtung überein.

Debates

Welches regulatorische Gewicht können Adverse Outcome Pathways und assoziierte Biomarker tragen?

AOPs bieten eine transparente Möglichkeit, mechanistische und In-vitro-Daten zu integrieren, aber die meisten Pathways sind unvollständig charakterisiert, und es gibt eine fortlaufende Diskussion über das erforderliche Maß an Vertrauen und Vollständigkeit, bevor sie regulatorische Entscheidungen vorantreiben können, anstatt sie nur zu unterstützen.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem Biomarker der Exposition und einem Biomarker des Effekts?

Ein Biomarker der Exposition zeigt an, dass ein Agens in den Körper gelangt ist (zum Beispiel das Agens oder sein Metabolit), während ein Biomarker des Effekts eine messbare biologische Veränderung anzeigt, die aus dieser Exposition resultiert. Sie beantworten unterschiedliche Fragen: ob eine Exposition stattgefunden hat versus ob eine Schädigung entsteht.

Was ist ein molekulares Initiierungsereignis in einem Adverse Outcome Pathway?

Es ist die erste Interaktion zwischen einer Substanz und ihrem biologischen Ziel, die die Kette von Ereignissen auslöst, die zu einem unerwünschten Ergebnis führen. Es verankert den Pathway und ist der Punkt, an dem mechanistische, oft In-vitro-Evidenz, in das Rahmenwerk eingeht.