Akute Toxizitätsprüfung und LD50

Die akute Toxizitätsprüfung charakterisiert die unerwünschten Wirkungen, die durch eine einmalige Exposition oder durch mehrere Expositionen innerhalb eines kurzen Zeitraums (konventionell bis zu 24 Stunden) gegenüber einer Substanz hervorgerufen werden. Ihr klassisches Maß ist die LD50, die Dosis, die schätzungsweise für die Hälfte einer Testpopulation tödlich ist, obwohl zeitgenössische Richtlinien weitgehend von der Erzeugung einer präzisen LD50 abgerückt sind und stattdessen Methoden verwenden, die wesentlich weniger Tiere benötigen.

Definition

Die akute Toxizitätsprüfung ist die Bewertung unerwünschter Wirkungen, die nach einer einmaligen oder kurzfristigen Exposition gegenüber einer Substanz auftreten; die LD50 (mittlere letale Dosis) ist eine statistisch geschätzte Dosis, die voraussichtlich bei 50 % einer exponierten Population den Tod verursacht und historisch zur Angabe der akuten letalen Potenz verwendet wurde.

Scope

Der Eintrag behandelt das Konzept und die Geschichte der LD50, die Abkehr von letalitätsorientierten Designs hin zu Verfahren wie der Up-and-Down-Methode und der Methode der festen Dosis, die Verwendung von Akutdaten in der Gefahrenklassifizierung und die Einschränkungen der Einzelexpositionstests. Es handelt sich um ein methodisches Thema und bietet keine Testprotokolle, Expositionsgrenzwerte oder Anleitungen zur Vergiftungsbehandlung für spezifische Substanzen.

Core questions

• Welche unerwünschten Wirkungen, einschließlich des Todes, folgen einer einmaligen oder kurzfristigen Exposition?
• Welche Dosis markiert den Beginn einer schwerwiegenden akuten Toxizität?
• Wie kann die akute Potenz geschätzt werden, während der Tierverbrauch und das Leiden minimiert werden?
• Wie fließen akute Testergebnisse in die Gefahrenklassifizierung und Kennzeichnung ein?

Key concepts

• Mittlere letale Dosis (LD50)
• Dosis-Wirkungs-Kurve und ihre Steigung
• Up-and-Down-Verfahren
• Verfahren mit fester Dosis
• Methode der akuten toxischen Klasse
• Expositionsweg (oral, dermal, Inhalation)
• Gefahrenklassifizierung (GHS-Kategorien)

Mechanisms

Bei der akuten Prüfung werden Tiere einmal exponiert und die resultierenden Effekte über einen definierten Zeitraum beobachtet. Im klassischen Ansatz werden abgestufte Dosen an Gruppen verabreicht, und der Anteil der reagierenden Tiere wird an ein Dosis-Wirkungs-Modell angepasst, um die LD50 und die Steigung der Kurve zu schätzen, wie von Trevan formalisiert. Moderne sequentielle Designs, wie das Up-and-Down-Verfahren, passen stattdessen die Dosis für jedes aufeinanderfolgende Tier basierend auf dem vorherigen Ergebnis an und konvergieren auf eine Schätzung der letalen Potenz mit deutlich weniger Tieren; Methoden mit fester Dosis und akute toxische Klassenmethoden verwenden ebenfalls vordefinierte Dosisstufen und Anzeichen, die nicht zum Tod führen, um eine Gefahrenkategorie anstelle einer präzisen LD50 zuzuordnen.

Clinical relevance

Akute Toxizitätsdaten fließen in die Gefahrenklassifizierung, Kennzeichnung und Informationen zur sicheren Handhabung von Chemikalien und Arzneimitteln ein und beschreiben die Art der Effekte, die eine große Einzelexposition hervorrufen kann. Der Eintrag erklärt, wie solche Daten generiert werden, und ist rein deskriptiv; er ist keine Grundlage für die Behandlung von Expositionen oder Vergiftungen bei Einzelpersonen.

Evidence & guidelines

Die akute orale Toxizitätsprüfung wird durch harmonisierte OECD-Testrichtlinien geregelt, einschließlich des Up-and-Down-Verfahrens (TG 425), des Verfahrens mit fester Dosis (TG 420) und der Methode der akuten toxischen Klasse (TG 423), die zusammen den konventionellen LD50-Test (ehemalige TG 401) weitgehend ersetzt haben. Die Ergebnisse werden unter dem Globally Harmonised System (GHS) internationalen harmonisierten Gefahrenkategorien zugeordnet. Diese Richtlinien werden regelmäßig überarbeitet, und der Trend geht zu Designs, die die Anzahl der Tiere und die Abhängigkeit von der Letalität als Endpunkt reduzieren.

History

Die LD50 wurde 1927 von J. W. Trevan eingeführt, um die inhärente Variabilität biologischer Reaktionen auf toxische Dosen zu quantifizieren, und wurde für einen Großteil des zwanzigsten Jahrhunderts zum Standardausdruck der akuten letalen Potenz. Wachsende wissenschaftliche und ethische Kritik an Tests, die auf dem Tod von Tieren basierten, trieb die Entwicklung verfeinerter sequenzieller und fester Dosisdesigns in den 1980er Jahren und danach voran, exemplarisch durch Bruces Up-and-Down-Verfahren, und gipfelte in der Streichung der konventionellen LD50-Richtlinie zugunsten von Methoden, die weniger Tiere verwenden.

Debates

Ist die präzise LD50 ein sinnvoller regulatorischer Endpunkt?

Kritiker argumentieren, dass eine einzelne Letalitätszahl zwischen Laboratorien und Spezies stark variiert und wenig mechanistische Einsicht bietet, was ihren Ersatz durch klassifizierungsorientierte Methoden motiviert; die resultierenden Kategorien sind gröber, verwenden aber wesentlich weniger Tiere.

Key figures

• John William Trevan
• Robert D. Bruce
• Thomas Hartung

Seminal works

• trevan-1927
• bruce-1985
• oecd-tg425-2022

Frequently asked questions

Wird die LD50 heute noch gemessen?

Eine präzise LD50 ist heute selten das Ziel. Aktuelle Richtlinien verwenden sequentielle oder feste Dosisdesigns, die eine Gefahrenkategorie mit wesentlich weniger Tieren schätzen, und die konventionelle LD50-Testrichtlinie wurde zurückgezogen.

Warum wird die akute Toxizität pro Einheit Körpergewicht ausgedrückt?

Dosen werden als Menge pro Einheit Körpergewicht (zum Beispiel mg/kg) ausgedrückt, damit die Potenz über Tiere und Spezies unterschiedlicher Größe hinweg verglichen werden kann; dies ist eine Konvention des Tests, keine Empfehlung für ein bestimmtes Expositionsniveau.