Therapeutische Fenster und Zielkonzentrationen

Ein therapeutisches Fenster ist der Bereich der Arzneimittelexposition, der hoch genug ist, um wirksam zu sein, aber niedrig genug, um das Toxizitätsrisiko akzeptabel zu halten. Innerhalb dieses Fensters ist eine Zielkonzentration (oder ein Ziel-Expositionsindex) der Wert, den die Dosierung erreichen soll. Je enger das Fenster, desto mehr kann eine kleine Dosisänderung oder die individuelle Verstoffwechselung des Medikaments durch den Patienten die Exposition von subtherapeutisch zu toxisch verschieben.

Definition

Das therapeutische Fenster ist das Intervall der Arzneimittelexposition, das nach unten durch die minimale effektive Konzentration und nach oben durch die Konzentration begrenzt wird, bei der das Risiko einer inakzeptablen Toxizität steigt; die Zielkonzentration ist der Expositionswert innerhalb dieses Fensters, auf den die Dosierung ausgerichtet ist.

Scope

Dieses Thema definiert das therapeutische Fenster, unterscheidet es vom verwandten Begriff des therapeutischen Index und erklärt, wie eine Zielkonzentration oder ein Expositionsmaß gewählt und verwendet wird. Es behandelt, warum das Fenster ein probabilistisches, populationsbasiertes Band und keine scharfe Grenze ist und welcher Expositionsindex (Talspiegel, Spitzenspiegel oder Fläche unter der Kurve) die Wirkung für verschiedene Medikamententypen am besten vorhersagt. Es ist eine Referenzdarstellung von Konzepten, keine Empfehlung zu Zielwerten für einzelne Patienten.

Core questions

• Was unterscheidet das therapeutische Fenster vom therapeutischen Index?
• Welches Expositionsmaß (Spitzenspiegel, Talspiegel oder Fläche unter der Kurve) sagt die Wirkung für ein bestimmtes Medikament am besten voraus?
• Warum ist ein veröffentlichter therapeutischer Bereich ein Populationsband und keine individuelle Schwelle?
• Wie wird eine Zielkonzentration in eine Probenahme- und Interpretationsstrategie übersetzt?

Key concepts

• Minimale effektive Konzentration
• Minimale toxische Konzentration
• Therapeutischer Index
• Populationsbasierter Referenzbereich
• Talspiegel-, Spitzenspiegel- und AUC-Expositionsindizes
• Zeitabhängige versus konzentrationsabhängige Wirkung
• Probabilistische Zielerreichung

Key theories

Konzentrations-Wirkungs-Rahmen (Zielkonzentrations-Rahmen)

Wirksamkeit und Toxizität werden als Funktionen der Konzentration behandelt, so dass die Definition eines Zielkonzentrationsbereichs das Problem der Dosierung in das Problem der Erreichung und Aufrechterhaltung einer Exposition umwandelt, die innerhalb des als wirksam und verträglich vorhergesagten Fensters liegt.

Mechanisms

Sowohl die Wirksamkeit als auch die Toxizität steigen mit der Exposition, jedoch entlang unterschiedlicher Konzentrations-Wirkungs-Kurven; die Lücke zwischen der Konzentration, die eine adäquate Wirkung hervorruft, und der Konzentration, die eine inakzeptable Toxizität verursacht, definiert das Fenster. Welches Merkmal des Expositionsprofils relevant ist, hängt von der Pharmakodynamik des Medikaments ab: Bei einigen Wirkstoffen ist der Spitzenspiegel entscheidend für die Wirkung, bei anderen der Talspiegel oder die kumulative Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Craigs Arbeit über antibakterielle Mittel veranschaulicht, wie der relevante Expositionsindex (z. B. Peak-zu-MIC-Verhältnis versus Zeit über einem Schwellenwert) aus der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung identifiziert wird und dann zum Dosierungsziel wird. Da die Kurven aus Populationen stammen, ist ein veröffentlichter Bereich ein Band mit hohem durchschnittlichem Nutzen und akzeptablem durchschnittlichem Risiko, und einzelne Patienten können außerhalb dieses Bereichs reagieren.

Clinical relevance

Die Kenntnis, dass ein Medikament ein enges Fenster und eine definierte Zielkonzentration hat, erklärt, warum solche Medikamente Kandidaten für eine Überwachung und sorgfältige Dosisindividualisierung sind. Dieser Eintrag beschreibt, wie Ziele konzipiert werden und welches Expositionsmaß die Wirkung vorhersagt; er dient der Aufklärung und gibt keine Zielwerte oder Dosierungsempfehlungen für Einzelpersonen an.

Evidence & guidelines

Der Expositionsindex, der die Wirkung am besten vorhersagt, ist medikamentenklassenspezifisch und wird aus Konzentrations-Wirkungs-Studien abgeleitet, wie klassisch für antibakterielle Mittel gezeigt (Craig, 1998); die zugrunde liegende Logik der Zielkonzentration wurde von Holford und Sheiner (1981) dargelegt. Ob das Anstreben einer Konzentration die Ergebnisse gegenüber einer festen Dosierung verbessert, wurde medikamentenweise und nicht allgemein bewertet (Touw et al., 2005).

History

Die Idee eines Bereichs nützlicher Exposition entstand aus der frühen Dosis-Wirkungs-Pharmakologie und wurde geschärft, sobald Konzentrationen routinemäßig bei Patienten gemessen werden konnten. Die PK-PD-Modellierungssynthese der frühen 1980er Jahre formalisierte die Zielkonzentration, und die Infektionskrankheiten-Pharmakologie in den 1990er Jahren stellte klar, dass verschiedene Medikamente am besten durch unterschiedliche Expositionsindizes und nicht durch einen einzigen Talspiegelwert charakterisiert werden.

Debates

Ist ein einziger therapeutischer Bereich ausreichend, oder sollten die Ziele indexspezifisch sein?

Ein talspiegelbasierter Bereich erfasst möglicherweise nicht das Expositionsmerkmal, das tatsächlich die Wirkung antreibt; für viele Medikamente ist der Spitzenspiegel oder die Fläche unter der Kurve prädiktiver, so dass die Reduzierung des Fensters auf eine Zahl irreführend sein kann.

Key figures

• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig
• Malcolm Rowland

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

Ist das therapeutische Fenster dasselbe wie der therapeutische Index?

Sie sind verwandt, aber unterschiedlich: Das therapeutische Fenster ist der Bereich der Exposition, der sowohl wirksam als auch verträglich ist, während der therapeutische Index ein zusammenfassendes Verhältnis ist, das toxische mit effektiver Exposition vergleicht. Ein Medikament mit einem niedrigen Index hat ein enges Fenster.

Warum kann ein Patient innerhalb des therapeutischen Bereichs sein, aber trotzdem schlecht ansprechen?

Veröffentlichte Bereiche werden aus Populationen abgeleitet und repräsentieren den durchschnittlichen Nutzen und das durchschnittliche Risiko; Individuen variieren in ihrer Empfindlichkeit, so dass eine Konzentration innerhalb des Bereichs keine Reaktion oder das Ausbleiben von Toxizität für eine einzelne Person garantiert.