Dosis-Wirkungs-Beziehungen

In der Pharmakodynamik beschreibt eine Dosis-Wirkungs-Beziehung, wie sich die Stärke der Wirkung eines Medikaments in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis oder der am Wirkort erreichten Konzentration ändert. Die Quantifizierung dieser Beziehung – meist als sigmoide Kurve auf einer logarithmischen Dosisachse – ist die zentrale empirische Grundlage für den Vergleich von Medikamenten hinsichtlich Potenz und Wirksamkeit und für das Verständnis, wie die Rezeptorbesetzung in eine biologische Reaktion umgesetzt wird.

Definition

Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die quantitative Assoziation zwischen der Dosis oder Konzentration eines Medikaments und der Stärke des resultierenden pharmakologischen Effekts, die grafisch durch eine Dosis-Wirkungs- (Konzentrations-Effekt-) Kurve charakterisiert und numerisch durch Parameter wie die halbmaximale effektive Konzentration und den maximalen Effekt zusammengefasst wird.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die graduierten und quantalen Formen der Dosis-Wirkungs-Beziehung und die daraus abgeleiteten Parameter ein: Potenz und Wirksamkeit, die halbmaximalen Punkte ED50, EC50 und IC50, den quantalen LD50 und den therapeutischen Index sowie die Hill-Gleichung, die der Kurve ihre Form gibt. Er rahmt diese als quantitative pharmakologische Konzepte ein; er ist referenz-pädagogisch und enthält keine Dosierungs- oder Behandlungsanweisungen.

Core questions

• Wie hängt die Stärke einer Arzneimittelwirkung von der Dosis oder Konzentration ab?
• Was unterscheidet eine graduierte Dosis-Wirkungs-Kurve von einer quantalen?
• Welche Parameter – Potenz, Wirksamkeit, EC50, Emax – fassen eine Dosis-Wirkungs-Kurve zusammen, und was bedeutet jeder einzelne?
• Wie beschreibt die Hill-Gleichung die typischerweise sigmoide Form der Kurve?

Key concepts

• Graduierte Dosis-Wirkungs-Kurve
• Quantale Dosis-Wirkungs-Kurve
• Sigmoide Konzentrations-Effekt-Beziehung
• Potenz und Wirksamkeit
• EC50, ED50 und IC50
• Maximaler Effekt (Emax)
• Therapeutischer Index und LD50
• Hill-Gleichung und Hill-Koeffizient

Mechanisms

Ein Medikament erzeugt eine Wirkung durch Interaktion mit einem molekularen Ziel, und mit steigender Dosis oder Konzentration nimmt die Wirkung zu, bis ein Maximum (Emax) erreicht ist, wo das Ziel vollständig besetzt ist oder ein nachgeschalteter Schritt limitierend wird. Das Auftragen des Effekts gegen den Logarithmus der Dosis ergibt typischerweise eine sigmoide Kurve, deren Position auf der Dosisachse die Potenz und deren Höhe die Wirksamkeit widerspiegelt. Die graduierte Form beschreibt, wie die Größe einer kontinuierlichen Reaktion in einem einzelnen System variiert, während die quantale Form den kumulativen Anteil einer Population beschreibt, der einen definierten Alles-oder-Nichts-Endpunkt erreicht, wenn die Dosis steigt. Die Hill-Gleichung liefert die mathematische Standardbeschreibung der Sigmoidkurve, mit dem halbmaximalen Punkt (EC50/ED50) und dem Hill-Koeffizienten als definierende Parameter. Standardisierte Terminologie für diese Größen wird vom IUPHAR-Komitee für quantitative Pharmakologie festgelegt.

Clinical relevance

Die Dosis-Wirkungs-Analyse ist die Grundlage dafür, wie die relative Potenz, der maximale Effekt und die Sicherheitsspanne von Medikamenten in den Gesundheitswissenschaften verglichen und kommuniziert werden. Dieser Bereich stellt die Konzepte auf der Ebene der quantitativen Pharmakologie als Referenz dar; er beschreibt, wie Arzneimittelwirkungen charakterisiert werden und ist keine Grundlage für die individuelle Verschreibung oder Dosisauswahl.

Evidence & guidelines

Standardisierte Begriffe und Symbole für Dosis-Wirkungs-Parameter werden vom IUPHAR-Komitee für Rezeptornomenklatur und quantitative Pharmakologie gepflegt, und die zugrunde liegende Theorie ist in Standardlehrbüchern der Pharmakologie konsolidiert.

History

Die quantitative Dosis-Wirkungs-Analyse entstand aus der Arbeit des frühen zwanzigsten Jahrhunderts, die die Arzneimittelkonzentration mit der Rezeptorbesetzung und dem biologischen Effekt in Verbindung brachte. A. V. Hills Modellierung der Bindungskooperativität (1910) lieferte die Gleichung, die später für sigmoide Konzentrations-Effekt-Kurven übernommen wurde, Trevan führte den LD50 als Methode zur Quantifizierung der Toxizität ein (1927), und Black und Leffs operatives Modell (1983) formalisierte, wie die Agonistenkonzentration auf die Gewebereaktion abgebildet wird. Colquhouns Geschichte verfolgt, wie sich diese Stränge zu der quantitativen Pharmakologie konsolidierten, die heute in der IUPHAR-Terminologie kodifiziert ist.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• John William Trevan
• James Whyte Black
• Terry Kenakin
• David Colquhoun

Seminal works

• neubig-2003
• colquhoun-2006
• goutelle-2008

Frequently asked questions

Warum werden Dosis-Wirkungs-Kurven in der Regel gegen den Logarithmus der Dosis aufgetragen?

Arzneimittelwirkungen umfassen oft mehrere Größenordnungen der Konzentration; eine logarithmische Dosisachse spreizt diese auf und verwandelt die zugrunde liegende Beziehung in eine annähernd symmetrische Sigmoidkurve, wodurch der halbmaximale Punkt und der lineare Mittelbereich leicht ablesbar und vergleichbar werden.

Was ist der Unterschied zwischen einer graduierten und einer quantalen Dosis-Wirkungs-Kurve?

Eine graduierte Kurve trägt die kontinuierlich variierende Stärke einer Reaktion in einem individuellen System gegen die Dosis auf; eine quantale Kurve trägt den kumulativen Anteil einer Population, der einen Alles-oder-Nichts-Endpunkt erreicht, gegen die Dosis auf und wird verwendet, um Populationsparameter wie ED50 und LD50 abzuleiten.