Stereochemie und chirale Arzneimitteleigenschaften

Viele Arzneimittel sind chiral: Sie existieren als nicht-überlagerbare Spiegelbildformen (Enantiomere), die die gleiche Konnektivität aufweisen, sich aber in ihrer dreidimensionalen Anordnung unterscheiden. Da biologische Zielstrukturen selbst chiral sind, können die beiden Enantiomere eines Arzneimittels erhebliche Unterschiede in Potenz, Selektivität, Metabolismus und Toxizität aufweisen, was die Stereochemie zu einem zentralen Aspekt der Struktur-Wirkungs-Beziehung macht.

Definition

Die Stereochemie befasst sich mit der dreidimensionalen Anordnung von Atomen in einem Molekül; ein chirales Arzneimittel existiert als Stereoisomere (insbesondere Enantiomere), deren Interaktion mit chiralen biologischen Zielstrukturen unterschiedlich sein kann, so dass das aktivere Enantiomer (Eutomer) und das weniger aktive oder inaktive (Distomer) unterschiedliche pharmakologische und toxikologische Profile aufweisen können.

Scope

Der Eintrag behandelt das grundlegende stereochemische Vokabular (Chiralität, Enantiomere, Diastereomere, Eutomer und Distomer), warum eine chirale biologische Umgebung zwischen Stereoisomeren unterscheidet, die daraus resultierenden Unterschiede in Pharmakologie und Disposition sowie die regulatorische und gestalterische Verlagerung hin zur Charakterisierung einzelner Stereoisomere. Es handelt sich um Referenzmaterial zu einer strukturellen Eigenschaft, nicht um klinische Leitlinien.

Core questions

• Was macht ein Molekül chiral, und wie unterscheiden sich Enantiomere von Diastereomeren?
• Warum können sich zwei Enantiomere desselben Arzneimittels im Körper unterschiedlich verhalten?
• Wie unterscheiden sich Eutomer und Distomer in Potenz, Disposition und Toxizität?
• Warum hat sich die Arzneimittelentwicklung auf die Charakterisierung einzelner Enantiomere verlagert?

Key concepts

• Chiralität und Stereozentrum
• Enantiomere und Diastereomere
• Racemat (racemische Mischung)
• Eutomer und Distomer
• Stereoselektive Bindung und Erkennung
• Stereoselektive Pharmakokinetik und Metabolismus
• Chirale Inversion
• Entwicklung von Einzel-Enantiomeren

Key theories

Drei-Punkt-Interaktionsmodell der chiralen Erkennung

Die enantioselektive Erkennung wird durch eine Zielbindungsstelle rationalisiert, die einen Liganden über mindestens drei differenzierende Kontakte bindet; da Spiegelbildmoleküle nicht alle drei gleichzeitig anpassen können, binden die beiden Enantiomere mit unterschiedlicher Affinität, was die stereoselektive Aktivität erklärt.

Mechanisms

Da Proteine, Rezeptoren, Enzyme und Transporter aus chiralen Bausteinen aufgebaut sind, bietet eine Bindungsstelle eine asymmetrische Umgebung, die besser zu einem Enantiomer passt als zu seinem Spiegelbild. Die beiden Enantiomere eines Arzneimittels können sich daher in Affinität und intrinsischer Aktivität unterscheiden (wobei das eine als Eutomer, das andere als schwächeres oder inaktives Distomer wirkt, das sogar an eine andere Stelle binden kann), und sie können auch von metabolisierenden Enzymen und Transportern unterschiedlich behandelt werden, was zu stereoselektiver Pharmakokinetik führt. In einigen Fällen wird ein Enantiomer in vivo in das andere umgewandelt (chirale Inversion). Diese Unterschiede bedeuten, dass ein Racemat effektiv eine Mischung aus zwei unterschiedlichen Wirkstoffen ist, weshalb die Charakterisierung und oft auch die Entwicklung einzelner Stereoisomere zur Standardpraxis wurde.

Clinical relevance

Die Stereochemie erklärt, warum sich die Enantiomere eines chiralen Arzneimittels in Wirksamkeit, Disposition und Nebenwirkungen unterscheiden können und warum ein Racemat nicht einfach mit seinem gereinigten aktiven Enantiomer austauschbar ist. Das Material ist ein Bildungshintergrund zu einer molekularen Eigenschaft und ihren pharmakologischen Konsequenzen; es ist keine Anleitung zur Auswahl oder Dosierung von Medikamenten bei Patienten.

Evidence & guidelines

Die Behandlung der Chiralität im Arzneimitteldesign stützt sich auf Übersichtsartikel zu chiralen Arzneimitteln und der Stereoselektivität der Arzneimittelwirkung sowie auf Standardwerke der medizinischen Chemie. Ab den frühen 1990er Jahren erwarteten die Arzneimittelbehörden, dass die Stereochemie neuer chiraler Wirkstoffe definiert und die Aktivität einzelner Stereoisomere charakterisiert wird; der vorliegende Eintrag fasst die zugrunde liegenden Prinzipien zusammen, anstatt spezifische regulatorische oder klinische Leitlinien wiederzugeben.

History

Das Bewusstsein, dass Enantiomere biologisch unterschiedlich sein können, wuchs im Laufe des 20. Jahrhunderts und wurde durch Erfahrungen mit chiralen Arzneimitteln geschärft, deren Stereoisomere deutlich unterschiedliche Aktivität und Sicherheit zeigten. Konzeptionelle Rahmenwerke für die stereoselektive Arzneimittelwirkung, einschließlich chiraler Erkennungsmodelle, wurden in den 1980er Jahren formuliert, und ab den frühen 1990er Jahren verschoben regulatorische Erwartungen und verbesserte chirale Trenn- und Syntheseverfahren die Entwicklung hin zur Definition und oft auch Isolierung einzelner Enantiomere, wodurch die Chiralität zu einem routinemäßigen Bestandteil der Struktur-Wirkungs-Beziehung wurde.

Debates

Entwicklung von Einzel-Enantiomeren versus Racemat

Ob ein chirales Arzneimittel als einzelnes Enantiomer oder als Racemat entwickelt werden sollte, wurde aus wissenschaftlichen und praktischen Gründen diskutiert; die Isolierung des Eutomers kann das therapeutische Profil verbessern, aber ein Racemat kann manchmal gerechtfertigt sein, wenn beide Enantiomere nützlich sind oder sich in vivo ineinander umwandeln.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

Warum können zwei Enantiomere desselben Arzneimittels unterschiedliche Wirkungen haben?

Biologische Zielstrukturen sind chiral, daher sind ihre Bindungsstellen asymmetrisch und passen besser zu einer Spiegelbildform als zur anderen. Infolgedessen können sich die beiden Enantiomere darin unterscheiden, wie stark sie binden, welche Wirkung sie hervorrufen und wie der Körper sie aufnimmt, verteilt und ausscheidet.

Was bedeuten Eutomer und Distomer?

In einem Enantiomerenpaar ist das Eutomer die pharmakologisch aktivere Form für ein bestimmtes Ziel, und das Distomer ist die weniger aktive oder inaktive Form; das Distomer kann wenig beitragen, an einer anderen Stelle wirken oder unterschiedliche Wirkungen haben.