Pharmakophor-Identifizierung und -Modellierung

Ein Pharmakophor ist eine abstrakte Beschreibung der molekularen Merkmale, die eine Verbindung in einer bestimmten räumlichen Anordnung aufweisen muss, um ein Ziel zu binden und dessen biologische Reaktion auszulösen oder zu blockieren. Die Identifizierung und Modellierung des Pharmakophors destilliert eine Struktur-Wirkungs-Beziehung auf ihre wesentlichen interagierenden Merkmale und bietet eine Vorlage zum Verständnis der Aktivität und zur Suche nach neuen aktiven Molekülen.

Definition

Ein Pharmakophor ist die Gesamtheit der sterischen und elektronischen Merkmale (wie Wasserstoffbrücken-Donoren und -Akzeptoren, geladene oder ionisierbare Gruppen, hydrophobe Regionen und aromatische Ringe) und ihrer relativen dreidimensionalen Geometrie, die für ein Molekül notwendig ist, um optimal mit einem spezifischen biologischen Ziel zu interagieren und dessen Reaktion auszulösen (oder zu blockieren); ein Pharmakophormodell ist eine rechnerische Darstellung dieser Merkmalsanordnung.

Scope

Der Eintrag behandelt, was ein Pharmakophor ist, welche Arten von chemischen Merkmalen er erfasst, wie Pharmakophormodelle aus Sätzen aktiver Liganden oder aus einer Zielstruktur abgeleitet werden und wie sie im virtuellen Screening und Design verwendet werden. Es handelt sich um Referenz- und Bildungsmaterial zu einem Modellierungskonzept, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Welche molekularen Merkmale sind für die Bindung an ein bestimmtes Ziel essentiell und wie sind sie räumlich angeordnet?
• Wie kann ein Pharmakophor aus einer Reihe bekannter aktiver Verbindungen abgeleitet werden, wenn die Zielstruktur unbekannt ist?
• Wie kann ein Pharmakophor direkt aus der Bindungsstelle eines Ziels abgeleitet werden, wenn dessen Struktur bekannt ist?
• Wie werden Pharmakophormodelle verwendet, um neue aktive Moleküle zu screenen und zu entwerfen?

Key concepts

• Pharmakophor-Merkmal (Donor, Akzeptor, Hydrophob, Aromat, Ladung)
• Räumliche Merkmalsanordnung und geometrische Einschränkungen
• Ligandenbasiertes Pharmakophor-Modellierung
• Strukturbasiertes Pharmakophor-Modellierung
• Common-Feature-Hypothese (Hypothese gemeinsamer Merkmale)
• Bioaktive Konformation
• Pharmakophor-basiertes virtuelles Screening
• Ausgeschlossene Volumina

Mechanisms

Ein Pharmakophor abstrahiert die spezifischen nicht-kovalenten Wechselwirkungen, die ein Ligand mit seinem Ziel eingeht – Wasserstoffbrücken, elektrostatische und hydrophobe Kontakte sowie aromatische Wechselwirkungen – in einen Satz von typisierten Merkmalen, die dreidimensional positioniert sind. Wenn die Zielstruktur unbekannt ist, wird ein ligandenbasiertes Modell erstellt, indem mehrere aktive Moleküle in ihren kandidaten bioaktiven Konformationen überlagert und die gemeinsamen Merkmale und Geometrien extrahiert werden; wenn die Zielstruktur verfügbar ist, wird ein strukturbasiertes Modell aus der chemischen Umgebung der Bindungsstelle abgeleitet, manchmal geleitet von Karten energetisch günstiger Interaktionspositionen. Ausgeschlossene Volumenbereiche markieren den Raum, den das Ziel einnimmt und den ein Ligand meiden muss. Das resultierende Modell dient als Abfrage: Kandidatenmoleküle werden auf solche gescreent, die passende Merkmale in der erforderlichen Anordnung aufweisen können, wodurch der Pharmakophor wieder mit der vorhergesagten Aktivität verknüpft wird.

Clinical relevance

Pharmakophormodelle helfen zu erklären, warum strukturell unterschiedliche Verbindungen die gleiche Aktivität aufweisen können, und bieten eine rationale Grundlage für die Suche und das Design neuer Liganden für ein Ziel. Der Inhalt ist ein bildungstechnischer Hintergrund zu einer computergestützten Methode des Wirkstoffdesigns; er beschreibt, wie molekulare Erkennung modelliert wird, und ist keine Anleitung für die klinische Anwendung einer Verbindung.

Evidence & guidelines

Pharmakophor-Konzepte und -Methoden sind in der Übersichts-Literatur zur Pharmakophor-Modellierung und ihrer Rolle in der Wirkstoffforschung sowie in Standardlehrbüchern der medizinischen Chemie dokumentiert, unterstützt durch grundlegende computergestützte Arbeiten zur Kartierung günstiger Bindungswechselwirkungen. Dies sind methodische Designprinzipien und keine klinischen Praxisleitlinien.

History

Die Pharmakophor-Idee – dass eine definierte Menge von Merkmalen in einer definierten Anordnung der Aktivität zugrunde liegt – hat lange Wurzeln in der medizinischen Chemie und wurde mit der Reifung der molekularen Modellierung computergestützt. Methoden zur Kartierung, wo ein Ziel günstige Wechselwirkungen eingeht, wie Goodfords gitterbasierte Sondenanalyse im Jahr 1985, unterstützten die strukturbasierte Argumentation, während ligandenbasierte Ansätze entwickelt wurden, um gemeinsame Merkmale aus Sätzen von Aktiva abzuleiten. In den 2000er Jahren waren Pharmakophor-Modellierung und Pharmakophor-basiertes virtuelles Screening etablierte Werkzeuge, wobei Übersichten ihre Anwendungen und Einschränkungen untersuchten.

Key figures

• Peter Gund
• Peter Goodford
• Sheng-Yong Yang
• Camille Wermuth

Seminal works

• yang-2010
• goodford-1985

Frequently asked questions

Was ist ein Pharmakophor?

Es ist ein abstraktes Modell der chemischen Merkmale – wie Wasserstoffbrücken-Donoren und -Akzeptoren, geladene Gruppen sowie hydrophobe oder aromatische Regionen – und ihrer dreidimensionalen Anordnung, die ein Molekül benötigt, um ein bestimmtes Ziel zu binden und dessen Wirkung zu erzeugen oder zu blockieren. Es erfasst die Essenz einer Struktur-Wirkungs-Beziehung und nicht die vollständige Struktur eines einzelnen Moleküls.

Was ist der Unterschied zwischen ligandenbasierter und strukturbasierter Pharmakophor-Modellierung?

Ein ligandenbasiertes Modell wird durch die Ausrichtung mehrerer bekannter aktiver Moleküle und die Extraktion der gemeinsamen Merkmale erstellt, wenn die Struktur des Ziels unbekannt ist; ein strukturbasiertes Modell wird direkt aus der Bindungsstelle des Ziels abgeleitet, wenn diese Struktur verfügbar ist.