Prinzipien des bioisosterischen Austauschs

Der bioisosterische Austausch ist die Strategie, eine chemische Gruppe oder ein Fragment durch ein anderes zu ersetzen, das weitgehend ähnliche physikalische oder chemische Eigenschaften aufweist, um die biologische Aktivität eines Moleküls zu erhalten und gleichzeitig andere Eigenschaften zu verbessern. Es ist eine der am weitesten verbreiteten Taktiken bei der Leitstrukturoptimierung, die es Chemikern ermöglicht, die Struktur zu ändern, ohne eine funktionierende Struktur-Wirkungs-Beziehung aufzugeben.

Definition

Ein Bioisoster ist ein Substituent, eine Gruppe oder ein Fragment, das ein anderes in einem bioaktiven Molekül ersetzen kann, während es eine weitgehend ähnliche biologische Aktivität hervorruft; bioisosterischer Austausch ist die bewusste Anwendung solcher Substitutionen, um die Aktivität zu erhalten, während physikochemische, pharmakokinetische oder andere Eigenschaften modifiziert werden.

Scope

Der Eintrag behandelt das Konzept der Isosterie und ihre Erweiterung zur Bioisosterie, die Unterscheidung zwischen klassischen und nicht-klassischen Bioisosteren, die Ziele, die einen Austausch motivieren (Potenz, Selektivität, metabolische Stabilität, Löslichkeit, Patentierbarkeit), und die Gründe für gängige Substitutionen. Es handelt sich um Referenz- und Lehrmaterial zu einem Designprinzip, nicht um klinische Leitlinien.

Core questions

• Was macht zwei Gruppen bioisosterisch, und wie erweitert dies die ältere Idee der physikalischen Isosterie?
• Wie unterscheiden sich klassische und nicht-klassische Bioisostere?
• Welche Eigenschaften versuchen Chemiker typischerweise zu verbessern, wenn sie einen bioisosterischen Austausch vornehmen?
• Warum kann ein Austausch die Aktivität in einigen Kontexten erhalten, in anderen jedoch nicht?

Key concepts

• Isosterie
• Klassische Bioisostere
• Nicht-klassische Bioisostere
• Funktionelle Gruppenäquivalenz
• Metabolische Stabilisierung
• Eigenschaftsmodulation (Löslichkeit, Lipophilie, Permeabilität)
• Ring- und Gerüstaustausch (Scaffold Hopping)
• Erhaltung der Schlüsselwechselwirkungen

Mechanisms

Der bioisosterische Austausch funktioniert, weil die biologische Aktivität davon abhängt, dass ein Molekül die richtigen Merkmale für sein Ziel aufweist, sodass eine Gruppe durch eine andere ausgetauscht werden kann, die die relevanten Wechselwirkungen und die Gesamtform reproduziert, während Eigenschaften geändert werden, die die Bindung nicht beeinflussen. Klassische Bioisostere sind Atome oder Gruppen mit ähnlicher Valenz und sterischem oder elektronischem Charakter; nicht-klassische Bioisostere sind weniger offensichtlich ähnliche Gruppen (einschließlich ganzer Ringsysteme oder Fragmente), die dennoch die relevante Geometrie, Elektronik, Wasserstoffbrückenbindung oder Azidität des Originals nachahmen. Chemiker verwenden diese Substitutionen, um Stoffwechselstellen zu blockieren, die Lipophilie, Löslichkeit oder Ionisierung anzupassen, die Potenz oder Selektivität abzustimmen oder in einen neuen chemischen Raum vorzudringen, während sie versuchen, die durch das Pharmakophor erfassten Schlüsselkontakte zu erhalten. Ob ein Austausch erfolgreich ist, ist kontextabhängig, da der Beitrag einer Gruppe subtile Effekte umfassen kann, die ein scheinbares Äquivalent nicht reproduziert.

Clinical relevance

Die bioisosterische Argumentation erklärt, warum vermarktete Medikamente einer Klasse eine Aktivität teilen können, sich aber in Stabilität, Löslichkeit oder Selektivität durch kleine strukturelle Austausche unterscheiden, und sie liegt einem Großteil der Verfeinerung von Kandidatenmolekülen zugrunde. Der Inhalt ist ein Bildungshintergrund zu einem medizinisch-chemischen Designprinzip und keine Anleitung für den klinischen Einsatz einer Verbindung.

Evidence & guidelines

Die Bioisosterie ist in umfangreicher Übersichts-Literatur dokumentiert – umfassende Übersichten über bioisosterische Gruppen und ihre Begründung sowie spätere Zusammenstellungen taktischer Anwendungen im Wirkstoffdesign – und in Standardwerken der medizinischen Chemie. Dies sind methodische Designprinzipien und keine klinischen Praxisleitlinien.

History

Die Idee der Isosterie – Gruppen mit ähnlichen Elektronenanordnungen, die sich ähnlich verhalten – entstand in der physikalischen Chemie des frühen 20. Jahrhunderts und wurde als „Bioisosterie“ auf die Biologie ausgedehnt, um Substituenten zu beschreiben, die die biologische Aktivität erhalten. In der zweiten Hälfte des Jahrhunderts erweiterte sich das Konzept von klassischen, valenzangepassten Isosteren zu nicht-klassischen Ersetzungen, einschließlich ganzer Fragmente und Ringe. Umfassende Übersichten in den 1990er Jahren und erneut um 2011 katalogisierten die verfügbaren Bioisostere und ihre taktischen Anwendungen und festigten den Ansatz als zentrales Werkzeug zur Leitstrukturoptimierung.

Key figures

• Irving Langmuir
• Harris Friedman
• George Patani
• Edmond LaVoie
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• patani-lavoie-1996
• meanwell-2011

Frequently asked questions

Was ist ein Bioisoster?

Es ist eine chemische Gruppe oder ein Fragment, das ein anderes in einem Arzneimittelmolekül ersetzen kann, während es eine weitgehend ähnliche biologische Aktivität beibehält, da es die für die Bindung wichtigen Wechselwirkungen und die Form reproduziert. Chemiker verwenden solche Ersetzungen, um Eigenschaften wie metabolische Stabilität oder Löslichkeit zu verbessern, ohne die Aktivität zu verlieren.

Was ist der Unterschied zwischen klassischen und nicht-klassischen Bioisosteren?

Klassische Bioisostere sind Atome oder einfache Gruppen mit ähnlicher Valenz und sterischen oder elektronischen Eigenschaften; nicht-klassische Bioisostere sind weniger offensichtlich ähnliche Gruppen – manchmal ganze Ringe oder Fragmente –, die dennoch die relevante Geometrie, Elektronik, Wasserstoffbrückenbindung oder Azidität der Gruppe nachahmen, die sie ersetzen.