Lipophilie und Hydrophobie

Lipophilie ist die Tendenz eines Moleküls, sich eher in einer unpolaren (lipidähnlichen) Umgebung als in Wasser zu verteilen, und sie ist eine der einflussreichsten physikochemischen Eigenschaften in der medizinischen Chemie. Sie steuert, wie ein Medikament Membranen durchquert, an sein Ziel bindet und metabolisiert und ausgeschieden wird, weshalb sie im Mittelpunkt der Struktur-Wirkungs-Beziehungen steht.

Definition

Lipophilie ist die Affinität einer Verbindung zu einer lipophilen (unpolaren) Phase im Verhältnis zu einer wässrigen Phase, am häufigsten quantifiziert durch den Logarithmus des Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (log P) für die neutrale Spezies oder den Verteilungskoeffizienten (log D) bei einem angegebenen pH-Wert für ionisierbare Verbindungen.

Scope

Der Eintrag behandelt, wie Lipophilie definiert und gemessen wird (Verteilungs- und Verteilungskoeffizienten), den hydrophoben Effekt, der sie antreibt, die Rolle, die sie bei Absorption, Bindung und Clearance spielt, und die eigenschaftsbasierten Designregeln, die sie einschränken. Er behandelt Lipophilie als physikochemischen Determinanten der Aktivität, nicht als klinischen Ratschlag.

Core questions

• Wie wird Lipophilie definiert und gemessen, und wie unterscheiden sich log P und log D?
• Warum treibt der hydrophobe Effekt die Verteilung und Bindung an?
• Wie beeinflusst Lipophilie die Membranpermeabilität, die Zielbindung, die Löslichkeit und die metabolische Clearance?
• Welcher Lipophiliebereich ist mit einem günstigen medikamentenähnlichen Verhalten verbunden und warum?

Key concepts

• Verteilungskoeffizient (log P)
• Verteilungskoeffizient (log D) und pH-Abhängigkeit
• Octanol-Wasser-Referenzsystem
• Hydrophober Effekt
• Membranpermeabilität
• Kompromiss bei der wässrigen Löslichkeit
• Lipophile Effizienz (LipE/LLE)
• Lipophilie-Grenzwert der Rule of Five

Key theories

Hydrophober Parameter in der quantitativen SAR

Innerhalb einer kongeneren Reihe korreliert die biologische Aktivität häufig mit einem hydrophoben Substituentenparameter, der aus Verteilungskoeffizienten abgeleitet wird, sodass die Lipophilie als quantitativer, additiver Beitrag zur Aktivität in der linearen Freie-Energie-Analyse (Hansch-Analyse) behandelt werden kann.

Mechanisms

Der hydrophobe Effekt – die entropisch günstige Freisetzung geordneter Wassermoleküle, wenn unpolare Oberflächen vom Kontakt mit Wasser entfernt werden – treibt ein lipophiles Molekül dazu an, sich in Lipidphasen zu verteilen und unpolare Oberflächen an einer Bindungsstelle zu vergraben. Dieselbe Eigenschaft steuert die passive Diffusion durch Lipiddoppelschichten, sodass eine moderate Lipophilie in der Regel die Membranpermeabilität begünstigt, während eine übermäßige Lipophilie die wässrige Löslichkeit verringert, die Bindung an Off-Target-Stellen und Plasmaproteine erhöht und die Anfälligkeit für oxidativen Metabolismus steigert. Die Lipophilie wird durch die Verteilung einer Verbindung zwischen Octanol und Wasser (log P für die neutrale Form) oder, für ionisierbare Moleküle, durch den pH-abhängigen Verteilungskoeffizienten log D quantifiziert. Da die Aktivität, die allein durch die Erhöhung der Lipophilie gewonnen wird, oft unspezifisch ist, verfolgen Chemiker die lipophile Effizienz, um eine Potenz zu begünstigen, die aus spezifischen Wechselwirkungen und nicht aus der Hydrophobie im Allgemeinen resultiert.

Clinical relevance

Lipophilie hilft zu erklären, warum ansonsten ähnliche Medikamente sich in Absorption, Gewebeverteilung und Clearance unterscheiden und warum die Steigerung der Potenz durch zusätzliche Lipophilie die Löslichkeit, die Off-Target-Bindung und die metabolische Stabilität verschlechtern kann. Der Inhalt ist ein Bildungshintergrund zu einer physikochemischen Eigenschaft und ihrer Rolle im Arzneimittelverhalten, keine Anleitung zur Dosierung oder individuellen Behandlung.

Evidence & guidelines

Das Verständnis der Lipophilie basiert auf grundlegender physikalisch-organischer und medizinisch-chemischer Literatur – der Zusammenstellung und Verwendung von Verteilungskoeffizienten durch Leo und Hansch, ihrer Einbeziehung in die quantitative SAR und späteren eigenschaftsbasierten Heuristiken wie Lipinskis Rule of Five und Analysen des Einflusses der Lipophilie auf Designentscheidungen. Dies sind methodische Designprinzipien und keine klinischen Leitlinien.

History

Verteilungskoeffizienten gelangten in den 1960er und 1970er Jahren von der physikalischen Chemie in das Arzneimitteldesign, als Hansch und Fujita zeigten, dass ein hydrophober Parameter, der aus der Octanol-Wasser-Verteilung abgeleitet wurde, mit der biologischen Aktivität korrelieren konnte, und Leo und Hansch Verteilungsdaten systematisch zusammenstellten und rationalisierten. Bis 2001 war die Lipophilie durch Lipinskis Rule of Five zu einer Säule des eigenschaftsbasierten Designs geworden, und spätere Übersichten dokumentierten ihren allgegenwärtigen, manchmal problematischen Einfluss auf die Entscheidungsfindung in der medizinischen Chemie.

Debates

Erhöht schleichende Lipophilie die Eigenschaften von Arzneimittelkandidaten?

Analysen haben gezeigt, dass medizinische Chemiker dazu neigen, die Lipophilie und das Molekulargewicht bei der Optimierung der Potenz zu erhöhen, was die Löslichkeit und Selektivität verschlechtert; Effizienzmetriken, die die Potenz für die Lipophilie normalisieren, wurden vorgeschlagen, um dieser Tendenz entgegenzuwirken, obwohl umstritten ist, wie streng solche Grenzwerte angewendet werden sollten.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen log P und log D?

Log P ist der Verteilungskoeffizient der neutralen Form einer Verbindung zwischen Octanol und Wasser; log D ist der Verteilungskoeffizient bei einem bestimmten pH-Wert, der auch den ionisierten Anteil berücksichtigt, sodass für ionisierbare Medikamente log D mit dem pH-Wert variiert, während log P dies nicht tut.

Warum verursacht zu viel Lipophilie Probleme im Arzneimitteldesign?

Eine hohe Lipophilie neigt dazu, die wässrige Löslichkeit zu verringern, unspezifische und Off-Target-Bindungen zu erhöhen, die Plasmaproteinbindung zu steigern und ein Molekül anfälliger für metabolische Oxidation zu machen, sodass die allein durch die Erhöhung der Lipophilie gewonnene Potenz oft mit Nachteilen verbunden ist.