Enzyminaktivierung und -abbau

Enzyminaktivierung und -abbau sind die Prozesse, durch die eine Zelle die Aktivität eines Enzyms beendet, entweder durch den Verlust seines Funktionszustands oder durch seine physikalische Zerstörung. Zusammen mit der Synthese legt der regulierte Abbau die Steady-State-Menge jedes Enzyms fest und bietet eine langsamere, aber entscheidende Kontrollebene jenseits der reversiblen Hemmung.

Definition

Enzyminaktivierung ist der Verlust der katalytischen Funktion eines Enzyms durch Denaturierung, kovalente Modifikation oder Schädigung; Enzymabbau ist die regulierte proteolytische Zerstörung des Enzymproteins, die dessen zelluläre Konzentration senkt.

Scope

Der Eintrag behandelt den Aktivitätsverlust durch Denaturierung und kovalente Modifikation sowie den regulierten Umsatz von Enzymen durch intrazelluläre proteolytische Systeme, hauptsächlich den Ubiquitin-Proteasom-Weg. Es handelt sich um eine biochemische Referenz, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Was unterscheidet den Aktivitätsverlust (Inaktivierung) von der physikalischen Zerstörung (Abbau)?
• Wie markiert die Zelle spezifische Enzyme selektiv für den Abbau?
• Wie legt der regulierte Umsatz die Menge eines Enzyms im Steady State fest?

Key concepts

• Inaktivierung vs. Abbau
• Denaturierung und kovalente Schädigung
• Ubiquitin-Markierung
• 26S-Proteasom
• Enzym-Halbwertszeit und -Umsatz
• Steady-State-Enzymkonzentration

Key theories

Ubiquitin-Proteasom-System des selektiven Abbaus

Für die Zerstörung bestimmte Proteine werden durch eine Kaskade von aktivierenden, konjugierenden und Ligase-Enzymen kovalent mit Ubiquitinketten markiert, dann vom 26S-Proteasom erkannt und abgebaut; dies ermöglicht eine selektive, regulierte Kontrolle der zellulären Enzymspiegel.

Mechanisms

Ein Enzym kann seine Aktivität verlieren, ohne zerstört zu werden, zum Beispiel durch Denaturierung, Oxidation oder kovalente Modifikation am aktiven Zentrum, wobei letzteres mit irreversibler Hemmung (Kitz & Wilson, 1962) überlappt. Davon zu unterscheiden ist der regulierte Abbau, der das Enzymprotein selbst entfernt: Bei Eukaryoten ist der Hauptweg das Ubiquitin-Proteasom-System, bei dem eine Kaskade von E1-aktivierenden, E2-konjugierenden und E3-Ligasen-Enzymen Ubiquitinketten an ein Ziel anheftet, wodurch es für die Erkennung und Hydrolyse durch das 26S-Proteasom markiert wird (Hershko & Ciechanover, 1998; Glickman & Ciechanover, 2002). Da der Steady-State-Spiegel eines Enzyms das Gleichgewicht von Synthese und Abbau widerspiegelt, ist die Kontrolle seiner Halbwertszeit ein wirksames Mittel zur Regulierung der Aktivität über Minuten bis Stunden (Cornish-Bowden, 2012).

Clinical relevance

Der regulierte Proteinabbau steuert die Häufigkeit vieler Enzyme und regulatorischer Proteine, und der Ubiquitin-Proteasom-Weg ist das Ziel etablierter und neuer therapeutischer Strategien; das Verständnis des Umsatzes verdeutlicht, warum die Enzymmenge, nicht nur die Aktivität, ein Kontrollpunkt sein kann (Glickman & Ciechanover, 2002). Dieser Eintrag beschreibt die Biologie zu Referenz- und Bildungszwecken und gibt keine Behandlungsempfehlungen.

History

Während der Verlust der Enzymaktivität durch Denaturierung und kovalente Schädigung lange bekannt war, entstand die molekulare Grundlage des regulierten, selektiven Proteinabbaus aus der Arbeit am Ubiquitin-System im späten zwanzigsten Jahrhundert, umfassend rezensiert von Hershko und Ciechanover im Jahr 1998 (Hershko & Ciechanover, 1998) und von Glickman und Ciechanover im Jahr 2002 (Glickman & Ciechanover, 2002). Dies etablierte den Abbau als einen bewussten regulatorischen Prozess und nicht als bloße Entsorgung.

Key figures

• Avram Hershko
• Aaron Ciechanover
• Michael H. Glickman
• Irwin B. Wilson

Seminal works

• hershko-ciechanover-1998
• glickman-ciechanover-2002

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Enzyminaktivierung und Enzymabbau?

Inaktivierung ist der Verlust der katalytischen Funktion, während das Protein noch vorhanden sein kann (z. B. durch Denaturierung oder kovalente Modifikation); Abbau ist der tatsächliche Abbau des Enzymproteins, wodurch dessen Menge in der Zelle reduziert wird.

Wie wählt die Zelle aus, welche Enzyme abgebaut werden sollen?

Zielproteine werden selektiv mit Ubiquitinketten durch spezifische Ligase-Enzyme markiert, und diese Markierung wird vom 26S-Proteasom erkannt, das dann das markierte Protein abbaut.