Primäre Immundefekte: Kombinierte und B-Zell-Erkrankungen

Dieses Thema behandelt angeborene Immundefekte, die die adaptive Immunität durch eine defekte Antikörperproduktion oder ein kombiniertes Versagen der T-Zell- und B-Zell-Funktion beeinträchtigen. Das Spektrum reicht von der schweren kombinierten Immundefizienz (SCID), einem pädiatrischen Notfall, bei dem sowohl zelluläre als auch humorale Arme fehlen, bis hin zu vorwiegend Antikörpermangelzuständen wie Agammaglobulinämie und dem häufigen variablen Immundefekt, die sich mit wiederkehrenden bakteriellen Infektionen präsentieren.

Definition

Kombinierte Immundefekte sind angeborene Fehler, bei denen sowohl die T-Zell- als auch die B-Zell-adaptive Immunität defekt sind; bei der schweren kombinierten Immundefizienz (SCID) ist der Defekt tiefgreifend und tritt früh auf. B-Zell- (Antikörper-/humorale) Immundefekte sind angeborene Fehler, die primär die Immunglobulinproduktion beeinträchtigen, während die T-Zell-Zahlen erhalten bleiben können, wie bei der X-chromosomalen Agammaglobulinämie und dem häufigen variablen Immundefekt.

Scope

Der Eintrag gibt einen Überblick über die kombinierten und B-Zell-Kategorien der internationalen Klassifikation angeborener Immundefekte: schwere und kombinierte Immundefekte, Agammaglobulinämie, häufiger variabler Immundefekt, selektiver IgA-Mangel und verwandte Antikörperdefekte. Er beschreibt, wie diese Störungen nach der betroffenen Lymphozytenlinie und den von ihnen hervorgerufenen Infektionsmustern klassifiziert werden, als Referenz und nicht als Diagnose- oder Behandlungsprotokoll.

Core questions

• Ist der Defekt rein humoral (Antikörper) oder kombiniert (sowohl T- als auch B-Zellen)?
• Welches Infektionsmuster unterscheidet Antikörpermangel von kombiniertem Immundefekt?
• Warum wird SCID als pädiatrischer Notfall angesehen, der eine frühe Erkennung erfordert?

Key concepts

• Schwere kombinierte Immundefizienz (SCID)
• T-B-NK-Linien-Typisierung von SCID
• X-chromosomale Agammaglobulinämie (Bruton)
• Häufiger variabler Immundefekt (CVID)
• Selektiver IgA-Mangel
• Hypogammaglobulinämie
• Klassenwechsel-Rekombinationsdefekte (Hyper-IgM)
• Neugeborenen-Screening mittels TREC-Assay
• Wiederkehrende pyogene bakterielle Infektion

Mechanisms

Bei kombinierten Immundefekten verhindern Defekte in den Genen, die die Lymphozytenentwicklung, -signalübertragung oder das Überleben steuern, die Entstehung funktioneller T-Zellen, und da die B-Zell-Hilfe von T-Zellen abhängt, versagen auch die Antikörperreaktionen; bei SCID ist das Ergebnis ein Säugling ohne wirksame adaptive Immunität, anfällig für virale, Pilz- und opportunistische Infektionen ab den ersten Lebensmonaten (Fischer, 2002). Die Klassifikation unterteilt SCID danach, welche Linien fehlen (z. B. T-B-NK-Profile), was den zugrunde liegenden molekularen Defekt widerspiegelt (Tangye, 2022). Bei vorwiegend Antikörpermangelzuständen liegt der Block in der B-Zell-Entwicklung oder terminalen Differenzierung: Die X-chromosomale Agammaglobulinämie eliminiert reife B-Zellen und Immunglobuline, während der häufige variable Immundefekt ein heterogenes Versagen der Antikörperproduktion ist, das oft auch autoimmune und entzündliche Komplikationen mit sich bringt (Cunningham-Rundles, 2012). Die gemeinsame Folge des Antikörperversagens ist die Anfälligkeit für bekapselte und andere pyogene Bakterien (Notarangelo, 2010).

Clinical relevance

Das Erkennen des Unterschieds zwischen isoliertem Antikörpermangel und kombiniertem Immundefekt prägt die Konzeption des Patienten mit wiederkehrenden Infektionen, und SCID ist die archetypische Erkrankung, für die das Neugeborenen-Screening entwickelt wurde. Als Referenzthema erklärt es, wie diese Störungen klassifiziert und mit charakteristischen Infektionen assoziiert werden; es dient der Bildung und ist kein Ersatz für eine klinische Bewertung oder Behandlung (Bonilla, 2015).

Epidemiology

Vorwiegend Antikörpermangelzustände sind die häufigste Kategorie angeborener Immundefekte, wobei der selektive IgA-Mangel der häufigste und der häufige variable Immundefekt der häufigste symptomatische Antikörpermangel ist. SCID ist seltener, aber unbehandelt in der Regel im Säuglingsalter tödlich, weshalb in vielen Regionen das Neugeborenen-Screening mittels T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreis (TREC)-Assay eingeführt wurde (Bonilla, 2015; Notarangelo, 2010).

Evidence & guidelines

Die Kategorien und ihre molekularen Grundlagen sind in der IUIS-Klassifikation angeborener Immundefekte kodifiziert (Tangye, 2022), und ein gemeinsamer Praxisparameter fasst zusammen, wie primäre Immundefekte angegangen werden (Bonilla, 2015). Übersichten behandeln SCID und seine Behandlung (Fischer, 2002) sowie die klinische Heterogenität des häufigen variablen Immundefekts (Cunningham-Rundles, 2012).

History

Brutons Beschreibung der Agammaglobulinämie bei einem Jungen mit wiederkehrenden Infektionen im Jahr 1952 etablierte, dass eine einzelne Immunkomponente angeboren fehlen konnte, und die folgenden Jahrzehnte definierten SCID und die Antikörpermangel-Syndrome auf zellulärer und molekularer Ebene. SCID wurde die erste menschliche Krankheit, die mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation behandelt wurde, und ein frühes Ziel der Gentherapie, während das Neugeborenen-Screening später ihre Früherkennung transformierte (Fischer, 2002; Tangye, 2022).

Key figures

• Alain Fischer
• Charlotte Cunningham-Rundles
• Luigi Notarangelo
• Stuart Tangye
• Ogden Bruton

Seminal works

• tangye-2022
• fischer-2002
• cunningham-rundles-2012
• notarangelo-2010

Frequently asked questions

Was unterscheidet einen kombinierten Immundefekt von einem reinen Antikörpermangel?

Bei einem kombinierten Immundefekt sind sowohl die T-Zell- als auch die B-Zell-Funktion beeinträchtigt, sodass der Patient anfällig für virale, Pilz- und opportunistische Infektionen sowie bakterielle ist; bei einem reinen Antikörper- (B-Zell-) Mangel sind die T-Zellen weitgehend erhalten, und das Hauptproblem ist eine wiederkehrende pyogene bakterielle Infektion.

Warum wird bei Neugeborenen auf schwere kombinierte Immundefizienz gescreent?

Weil unbehandelte SCID typischerweise innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich verläuft und eine frühzeitige Erkennung vor dem Auftreten von Infektionen eine definitive Behandlungsplanung ermöglicht; der TREC-Assay an Neugeborenen-Blutproben weist das Fehlen neu gebildeter T-Zellen nach, das SCID kennzeichnet.