Primäre Immundefekte: Komplement- und Phagozytenzellstörungen

Dieses Thema behandelt angeborene Fehler der angeborenen Immunität, bei denen das Komplementsystem oder phagozytische Zellen defekt sind. Komplementdefekte beeinträchtigen die opsonische, lytische und immunologische Clearance-Funktion der Kaskade, während Phagozytendefekte wie die chronische Granulomatose und der Leukozytenadhäsionsdefekt die Rekrutierung und mikrobielle Abtötungsfunktion von Neutrophilen und Makrophagen beeinträchtigen.

Definition

Komplementdefekte sind angeborene Fehler, die ein oder mehrere Proteine der Komplementkaskade oder ihrer Regulatoren betreffen und die Opsonisierung, den Membranangriff und die Immunkomplex-Clearance beeinträchtigen. Phagozytenzellstörungen sind angeborene Fehler, die die Anzahl, Adhäsion, Migration oder mikrobizide Aktivität von Neutrophilen und mononukleären Phagozyten beeinträchtigen, wobei der Prototyp die chronische Granulomatose ist, bei der der respiratorische Burst, der aufgenommene Mikroben abtötet, defekt ist.

Scope

Der Eintrag gibt einen Überblick über die Komplement- und Phagozytenkategorien der internationalen Klassifikation angeborener Immundefekte: Defekte früher, terminaler und regulatorischer Komplementkomponenten sowie Defekte der Phagozytenzahl, -adhäsion und der oxidativen Abtötung. Er beschreibt, wie jeder Defekt einem charakteristischen Anfälligkeitsmuster zugeordnet wird, als Referenz und nicht als Diagnose- oder Behandlungsprotokoll.

Core questions

• Welcher Arm der angeborenen Immunität ist defekt: Komplement- oder Phagozytenfunktion?
• Wie sagt der Grad eines Komplementdefekts (früh, terminal oder regulatorisch) seine klinische Assoziation voraus?
• Warum führen Phagozyten-Abtötungsdefekte zu Infektionen mit Katalase-positiven Organismen und Granulombildung?

Key concepts

• Komplementkaskade (klassischer, alternativer, Lektinweg)
• Komplementdefekt der frühen Komponenten
• Defekt der terminalen Komponenten (C5-C9) und Neisseria-Anfälligkeit
• Defekte der Komplement-regulatorischen Proteine
• Chronische Granulomatose (NADPH-Oxidase-Defekt)
• Respiratorischer (oxidativer) Burst
• Leukozytenadhäsionsdefekt
• Granulombildung
• Katalase-positive Organismen

Mechanisms

Komplement ist eine enzymatische Kaskade, die Mikroben opsonisiert, den lytischen Membranangriffskomplex bildet und Immunkomplexe sowie apoptotische Trümmer beseitigt; ein Defekt einer frühen Komponente beeinträchtigt die Clearance und prädisponiert für pyogene Infektionen und, charakteristischerweise, für Immunkomplexerkrankungen wie Lupus-ähnliche Syndrome, während ein Defekt einer terminalen Komponente den Membranangriffskomplex beeinträchtigt und eine Anfälligkeit für disseminierte Neisseria-Infektionen verleiht (Walport, 2001). Defekte regulatorischer Proteine verursachen eine ungezügelte Komplementaktivierung. Bei Phagozytenstörungen liegt der Defekt in den Zellen, die Mikroben aufnehmen und abtöten: Bei der chronischen Granulomatose heben Mutationen im NADPH-Oxidase-Komplex den respiratorischen Burst auf, sodass Phagozyten Katalase-positive Organismen aufnehmen, aber nicht abtöten können, was zu wiederkehrenden Infektionen und Granulombildung führt (Holland, 2013). Der Leukozytenadhäsionsdefekt beeinträchtigt stattdessen die Integrin-vermittelte Adhäsion, die Phagozyten benötigen, um den Blutkreislauf zu verlassen und Infektionen zu erreichen (Notarangelo, 2010; Tangye, 2022).

Clinical relevance

Die spezifischen Infektionssignaturen dieser Defekte, wie wiederkehrende Neisseria-Infektionen bei terminalem Komplementdefekt oder Infektionen mit Katalase-positiven Organismen bei chronischer Granulomatose, sind zentral für die Konzeptualisierung angeborener Immundefekte. Als Referenzthema erläutert dieser Eintrag diese Assoziationen; er dient der Bildung und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Komplement- und Phagozytendefekte machen zusammen eine Minderheit der angeborenen Immundefekte aus, erzeugen aber einige der bekanntesten Infektionsmuster. Die chronische Granulomatose ist der am besten charakterisierte Phagozyten-Abtötungsdefekt, und der terminale Komplementdefekt ist eine anerkannte Ursache für wiederkehrende Meningokokken-Erkrankungen; beide sind einzeln selten (Holland, 2013; Walport, 2001).

Evidence & guidelines

Die Komplement- und Phagozytenkategorien sind innerhalb der IUIS-Klassifikation angeborener Immundefekte definiert (Tangye, 2022). Walports zweiteilige Übersicht bleibt eine Standardzusammenfassung der Komplementbiologie und -defizienz (Walport, 2001), und spezielle Übersichten fassen die chronische Granulomatose (Holland, 2013) und den breiteren Rahmen primärer Immundefekte zusammen (Notarangelo, 2010).

History

Komplementdefekte gehörten zu den frühesten erkannten angeborenen Immundefekten, wobei der terminale Komponentendefekt mit wiederkehrenden Neisseria-Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde. Die chronische Granulomatose, die erstmals in den 1950er Jahren als tödliche granulomatöse Erkrankung im Kindesalter beschrieben wurde, erwies sich später als Folge eines Versagens des oxidativen Bursts der Phagozyten, was ein Paradigma dafür lieferte, wie ein angeborener Abtötungsdefekt eine spezifische Infektionssignatur erzeugt (Walport, 2001; Holland, 2013).

Key figures

• Mark Walport
• Steven Holland
• Luigi Notarangelo
• Stuart Tangye

Seminal works

• tangye-2022
• walport-2001a
• holland-2013
• notarangelo-2010

Frequently asked questions

Warum verursacht ein terminaler Komplementdefekt wiederkehrende Neisseria-Infektionen?

Die terminalen Komplementkomponenten (C5-C9) bilden den Membranangriffskomplex, der besonders wichtig für die direkte Lyse von Neisseria-Spezies ist; ohne ihn verliert der Wirt eine Schlüsselverteidigung gegen diese Organismen und ist anfällig für wiederkehrende oder disseminierte Neisseria-Infektionen.

Was geht bei der chronischen Granulomatose schief?

Mutationen deaktivieren den NADPH-Oxidase-Komplex der Phagozyten, sodass Neutrophile und Makrophagen Mikroben aufnehmen, aber nicht die reaktiven Sauerstoffspezies erzeugen können, die zur Abtötung Katalase-positiver Organismen erforderlich sind, was zu wiederkehrenden Infektionen und entzündlichen Granulomen führt.