Zielselektivität und Isoformdiskriminierung

Viele Wirkstoffziele existieren als Familien eng verwandter Isoformen, Subtypen oder Isoenzyme – zum Beispiel die Subtypen eines Rezeptors oder die Isoformen eines Enzyms –, die sich strukturell subtil, in ihrer physiologischen Rolle jedoch oft deutlich unterscheiden. Zielselektivität ist die Präferenz eines Wirkstoffs für sein beabsichtigtes Ziel gegenüber verwandten Zielen; Isoformdiskriminierung ist die feinere Fähigkeit, zwischen Mitgliedern derselben Familie zu unterscheiden, was den Unterschied zwischen einem gewünschten und einem unerwünschten Effekt ausmachen kann.

Definition

Isoformdiskriminierung ist der Grad, zu dem ein Wirkstoff ein Mitglied einer eng verwandten Zielfamilie (einen Rezeptorsubtyp, eine Enzymisoform oder ein Isoenzym) bevorzugt bindet und moduliert, bestimmt durch Unterschiede in der Struktur der Bindungsstelle zwischen den Familienmitgliedern.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie Medikamente zwischen Rezeptorsubtypen, Enzymisoformen und eng verwandten Protein-Targets unterscheiden, die strukturelle Grundlage dieser Diskriminierung und ausgearbeitete Beispiele wie die Cyclooxygenase-2-Selektivität und die Kinase-Inhibitor-Selektivität. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag; er bietet keine Verschreibungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Core questions

• Warum existieren so viele Wirkstoffziele als Familien verwandter Subtypen oder Isoformen?
• Welche strukturellen Merkmale ermöglichen es einem Medikament, eine Isoform von einer anderen zu unterscheiden?
• Wie wird Isoformselektivität gemessen und berichtet?
• Was können selektive und nicht-selektive Beispiele über die Vorteile und Grenzen der Diskriminierung lehren?

Key concepts

• Rezeptorsubtyp
• Enzymisoform / Isoenzym
• Komplementarität der Bindungsstelle
• Selektivitätsverhältnis / Faltselektivität
• Cyclooxygenase-1 vs. Cyclooxygenase-2 Selektivität
• Kinase-Inhibitor-Selektivitätsprofilierung
• Subtyp-selektiver Ligand

Mechanisms

Isoformdiskriminierung entsteht, weil Mitglieder einer Zielfamilie, obwohl homolog, sich in den Resten unterscheiden, die ihre Bindungstasche auskleiden oder sich in deren Nähe befinden; ein Wirkstoff, dessen Form und Chemie diese Unterschiede ausnutzen, bindet eine Isoform mit höherer Affinität als eine andere. Selektivität wird quantitativ als Verhältnis der Bindungsaffinitäten oder inhibitorischen Potenzen über Isoformen hinweg ausgedrückt. Zwei gut untersuchte Beispiele sind die Cyclooxygenase-Enzyme, bei denen Wirkstoffe, die COX-2 gegenüber COX-1 bevorzugt hemmen, entwickelt wurden, um entzündungshemmende Wirkung von gastrischen Effekten zu trennen (FitzGerald & Patrono, 2001), und Proteinkinasen, bei denen eine groß angelegte Profilierung quantifiziert hat, wie breit oder eng Inhibitoren ihre Aktivität über die Kinasefamilie verteilen (Karaman et al., 2008). Viele physiologisch wichtige Ziele, wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, umfassen zahlreiche Subtypen, daher sind subtypselektive Liganden ein Hauptziel der medizinischen Chemie (Sriram & Insel, 2018).

Clinical relevance

Ob ein Medikament zwischen Isoformen unterscheidet, ist Teil des Verständnisses seiner wahrscheinlichen Wirkung und seines Nebenwirkungsprofils – zum Beispiel die Begründung für COX-2-präferenzielle Wirkstoffe. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen zu Referenz- und Evidenzbewertungszwecken und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Quantitative Selektivitätsprofilierung, beispielhaft für Kinase-Inhibitoren von Karaman et al. (2008), und Zielgruppenübersichten wie Sriram und Insel (2018) zu G-Protein-gekoppelten Rezeptoren liefern die deskriptive Evidenzbasis; Standardpharmakologie-Lehrbücher wie Rang and Dale's Pharmacology synthetisieren die Konzepte von Rezeptorsubtyp und Isoenzym. Diese sind deskriptiv und bildend und keine klinischen Leitlinien.

History

Die Erkenntnis, dass Rezeptoren und Enzyme als Familien von Subtypen und Isoformen vorkommen, entwickelte sich im Laufe der Rezeptorklassifizierung des 20. Jahrhunderts und später durch die molekulare Klonierung, die die genetische Grundlage der Subtypen offenbarte, die die klassische Pharmakologie funktional abgeleitet hatte. Die Cyclooxygenase-Geschichte – die Entdeckung einer zweiten Isoform, COX-2, und die gezielte Entwicklung von Wirkstoffen, die diese bevorzugen – wurde zu einer wegweisenden Fallstudie für das Versprechen und die Grenzen der Isoformdiskriminierung, und die Hochdurchsatz-Selektivitätsprofilierung machte später die Breite des Zielspektrums eines Medikaments direkt messbar.

Debates

Führt Isoformselektivität zuverlässig zu einem saubereren klinischen Profil?

Die COX-2-Erfahrung zeigte, dass die Selektivität für eine Isoform die Schäden eines Medikaments verschieben, aber nicht beseitigen kann, und dass die Trennung eines Effekts von einem anderen auf molekularer Ebene keine einfache Verbesserung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im gesamten Organismus garantiert; wie weit Isoformselektivität verfolgt werden sollte, bleibt daher eine Einzelfallentscheidung.

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Zielselektivität und Isoformdiskriminierung?

Zielselektivität ist die breitere Präferenz eines Wirkstoffs für sein beabsichtigtes Ziel gegenüber nicht verwandten Zielen, während Isoformdiskriminierung die feinere Fähigkeit ist, ein Mitglied einer eng verwandten Zielfamilie gegenüber seinen nahezu identischen Verwandten zu bevorzugen.

Warum ist die Auswahl zwischen Isoformen schwierig?

Isoformen teilen einen Großteil ihrer Struktur, sodass sich ihre Bindungsstellen nur in einer kleinen Anzahl von Resten unterscheiden; ein Medikament muss diese subtilen Unterschiede ausnutzen, was chemisch anspruchsvoll und oft nur teilweise erreichbar ist.