Identifizierung von Wirkstoffzielen

Die Identifizierung von Wirkstoffzielen ist die erste Stufe der rationalen Wirkstoffentwicklung: die Auswahl des biologischen Moleküls – meist ein Protein wie ein Rezeptor, ein Enzym oder ein Ionenkanal –, dessen Modulation voraussichtlich einen therapeutischen Effekt hervorrufen wird. Sie geht Hand in Hand mit der Zielvalidierung, bei der Nachweise gesammelt werden, dass die Interaktion mit dem gewählten Ziel tatsächlich die Krankheit verändert. Da jeder spätere Schritt auf dieser Wahl aufbaut, ist ein schlecht gewähltes oder schwach validiertes Ziel eine Hauptursache für nachfolgende Misserfolge.

Definition

Die Identifizierung von Wirkstoffzielen ist der Prozess der Auswahl der biologischen Einheit, üblicherweise eines Proteins, deren Modulation als therapeutisch vorteilhaft angenommen wird; die Zielvalidierung ist die Akkumulation von Evidenz, dass die Modulation dieser Einheit die Krankheit wie beabsichtigt beeinflusst.

Scope

Dieses Thema behandelt, was ein Molekül zu einem glaubwürdigen Wirkstoffziel macht, das Konzept der „Druggability“ (pharmakologischen Beeinflussbarkeit) und des „Druggable Genome“, den Unterschied zwischen der Identifizierung und Validierung eines Ziels sowie die Evidenzquellen (genetisch, biochemisch, pharmakologisch), die zur Unterstützung eines Ziels herangezogen werden. Es handelt sich um eine Referenzbehandlung und gibt keine klinischen oder verschreibenden Anweisungen.

Core questions

• Was macht ein biologisches Molekül zu einem plausiblen und pharmakologisch beeinflussbaren Ziel?
• Wie wird die Verbindung eines Ziels zur Krankheit hergestellt und validiert?
• Auf wie viele unterschiedliche molekulare Ziele wirken bestehende Medikamente tatsächlich?
• Welche Evidenz (genetisch, chemisch, phänotypisch) unterstützt ein Ziel am besten, bevor in das Screening investiert wird?

Key concepts

• Druggability (pharmakologische Beeinflussbarkeit)
• Druggable Genome
• Zielvalidierung
• Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle und Transporter als Ziele
• Genetische und chemische Validierung
• On-Target- versus Off-Target-Effekte

Key theories

Das Druggable Genome

Nur eine Untergruppe menschlicher Genprodukte besitzt Bindungsstellen, die arzneimittelähnliche kleine Moleküle mit nützlicher Affinität binden können; die Schätzung dieser 'druggable' Untergruppe und ihre Überschneidung mit krankheitsmodifizierenden Genen bestimmt, welche Ziele realistisch verfolgbar sind.

Mechanisms

Ziele werden aus vielen Quellen vorgeschlagen: Krankheitsbiologie, genetische Assoziationen, Expressionsmuster und beobachtete Pharmakologie. Ein Kandidaten-Ziel wird auf seine „Druggability“ – ob es eine Bindungstasche besitzt, die ein arzneimittelähnliches Molekül aufnehmen kann – und auf seine kausale Verbindung zur Krankheit hin bewertet. Die Validierung sammelt konvergierende Evidenz: genetische Perturbation (Knockout, Knockdown), pharmakologische Modulation mit Tool-Compounds und der Nachweis, dass die Interaktion mit dem Ziel eine krankheitsrelevante Messgröße verändert. Analysen der molekularen Ziele zugelassener Medikamente zeigen, dass die vermarktete Pharmakopöe auf eine relativ kleine Anzahl unterschiedlicher Ziele wirkt, was sowohl die Suche nach neuen „druggable“ Zielen motiviert als auch die Erwartungen an deren Anzahl dämpft.

Clinical relevance

Die Zielwahl bestimmt letztlich den beabsichtigten Mechanismus eines Medikaments und einen Großteil seiner Selektivität und seines Nebenwirkungsprofils. Das Verständnis der Zielidentifizierung hilft daher zu erklären, warum Medikamentenklassen sich so verhalten, wie sie es tun. Dieser Eintrag ist informativ und beschreibt, wie Ziele ausgewählt werden; er ist keine Anleitung zur Diagnose oder Behandlung.

Evidence & guidelines

Die Evidenz hier ist methodologischer und analytischer Natur und stammt nicht aus klinischen Studien. Wichtige Referenzpunkte sind Schätzungen des „Druggable Genome“ und die Anzahl der unterschiedlichen molekularen Ziele zugelassener Medikamente, zusammen mit retrospektiven Analysen, wie validierte Ziele zu erfolgreichen Medikamenten beigetragen haben.

History

Bevor die Molekularbiologie spezifische Proteine zugänglich machte, wurden Medikamente oft ohne ein definiertes Ziel entdeckt. Die Sequenzierung des menschlichen Genoms führte zu formalen Schätzungen, wie viele Genprodukte medikamentös beeinflusst werden könnten, und Hopkins und Grooms Konzept des „Druggable Genome“ aus dem Jahr 2002 gab dem Feld ein Vokabular zur Priorisierung von Zielen. Nachfolgende Zielzählungen von vermarkteten Medikamenten verfeinerten das Verständnis, wie viel von diesem Potenzial realisiert worden war.

Debates

Wie lässt sich die Zielvalidierung am besten erreichen?

Genetische, chemische und phänotypische Evidenz haben jeweils Einschränkungen, und ein durch eine Methode validiertes Ziel kann fehlschlagen, wenn es durch ein Medikament moduliert wird; die Stärke und Kombination der Validierungsevidenz, die vor der Bereitstellung von Ressourcen erforderlich ist, bleibt eine praktische Einschätzung.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Zielidentifizierung und Zielvalidierung?

Identifizierung ist die Auswahl des biologischen Moleküls, auf das eingewirkt werden soll; Validierung ist das Sammeln von Evidenz, dass die Modulation dieses Moleküls die Krankheit tatsächlich wie erhofft verändert.

Was bedeutet es, wenn ein Ziel 'druggable' (pharmakologisch beeinflussbar) ist?

Ein 'druggable' Ziel besitzt eine Bindungsstelle, die ein arzneimittelähnliches Molekül mit ausreichender Affinität binden kann, um einen nützlichen Effekt zu erzielen; nicht alle krankheitsrelevanten Proteine sind in diesem Sinne 'druggable'.