Neuroadaptation und Toleranz

Neuroadaptation bezieht sich auf die dauerhaften molekularen, zellulären und synaptischen Veränderungen, die das Gehirn als Reaktion auf wiederholte Medikamentenexposition erfährt. Diese Anpassungen liegen der Toleranz – dem Bedarf an größeren Dosen, um die gleiche Wirkung zu erzielen – und der Abhängigkeit zugrunde und tragen dazu bei, zu erklären, wie das Gehirn im Verlauf einer Sucht umgestaltet wird.

Definition

Neuroadaptation ist die Gesamtheit kompensatorischer und maladaptiver Veränderungen in der neuronalen Struktur, Signalübertragung und synaptischen Plastizität, die durch wiederholte Medikamentenexposition hervorgerufen werden; Toleranz ist die daraus resultierende Verringerung der Medikamentenwirkung bei einer gegebenen Dosis, die eine Eskalation erfordert, um die ursprüngliche Wirkung zu reproduzieren.

Scope

Dieses Thema behandelt die Formen der Plastizität, die durch chronischen Drogenkonsum rekrutiert werden: Rezeptor- und Signalveränderungen, synaptische Umgestaltung in Belohnungsschaltkreisen, die Konzepte von Toleranz, Abhängigkeit und Sensibilisierung sowie die allostatische Verschiebung des Belohnungs-Sollwerts. Es handelt sich um eine mechanistische Referenz und nicht um eine klinische Leitlinie zur Dosierung oder zum Entzugsmanagement.

Core questions

• Welche zellulären und synaptischen Veränderungen folgen auf wiederholte Medikamentenexposition?
• Wie unterscheiden sich Toleranz, Abhängigkeit und Sensibilisierung mechanistisch?
• Wie verschiebt sich der Belohnungs-Sollwert des Gehirns bei chronischem Konsum?
• Warum unterscheiden sich die Anpassungen zwischen den Medikamentenklassen?

Key concepts

• Toleranz
• Physische und psychische Abhängigkeit
• Verhaltenssensibilisierung
• Synaptische Plastizität in Belohnungsschaltkreisen
• Rezeptor-Downregulation und Signaladaption
• Allostatischer Belohnungs-Sollwert
• Belohnungsbezogenes Lernen und Gedächtnis

Key theories

Allostase und Verschiebung des Belohnungs-Sollwerts

Koob und Volkow schlagen vor, dass chronischer Drogenkonsum das Gehirn in einen neuen allostatischen Zustand versetzt, in dem die Belohnungsfunktion herunterreguliert und Anti-Belohnungssysteme hochreguliert werden, sodass mehr Drogen benötigt werden, um sich normal zu fühlen, und Toleranz und negative Affekte entstehen.

Gestufte Neuroplastizität der Sucht

Kalivas und O'Brien beschreiben Sucht als einen Fortschritt durch Stadien der Plastizität – von akuten medikamenteninduzierten Veränderungen bis hin zu einer relativ stabilen Reorganisation der glutamatergen Signalübertragung in kortiko-striatalen Schaltkreisen –, die das zwanghafte Drogensuchen festigen.

Mechanisms

Wiederholte Medikamentenexposition löst kompensatorische Veränderungen auf mehreren Ebenen aus: Veränderungen der Rezeptoranzahl und -empfindlichkeit, Veränderungen der intrazellulären Signalübertragung und Genexpression sowie Umgestaltung von Synapsen in belohnungsbezogenen Schaltkreisen wie dem Nucleus accumbens und dem präfrontalen Kortex. Hyman und Kollegen betonen, dass Drogen dieselben belohnungsbezogenen Lern- und Gedächtnismechanismen nutzen, die auch für natürliche Belohnungen verwendet werden, wodurch dauerhafte Assoziationen entstehen. Diese Anpassungen können sich als Toleranz (verminderte Reaktion auf eine gegebene Dosis), Abhängigkeit (ein Zustand, in dem das Absetzen des Medikaments Störungen hervorruft) oder Sensibilisierung (eine verstärkte Reaktion auf einige Medikamentenwirkungen) äußern. Koob und Volkow beschreiben eine allostatische Verschiebung, bei der das Belohnungssystem herunterreguliert wird, während Stress- und Anti-Belohnungssysteme rekrutiert werden, und Kalivas und O'Brien heben die glutamaterge Plastizität in kortiko-striatalen Bahnen hervor. Die spezifischen Anpassungen unterscheiden sich zwischen den Medikamentenklassen – Opiate und Psychostimulanzien beispielsweise nutzen teilweise unterschiedliche Mechanismen.

Clinical relevance

Neuroadaptation erklärt, warum sich Medikamentenwirkungen im Laufe der Zeit ändern und warum sich Abhängigkeit entwickelt, Konzepte, die für das Verständnis von Toleranz und Entzug in den Gesundheitswissenschaften von zentraler Bedeutung sind. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen zu Bildungszwecken und ist keine Grundlage für die Dosierung oder die Behandlung des Drogenkonsums einer Einzelperson.

History

Toleranz und Abhängigkeit wurden klinisch lange vor dem Verständnis ihrer neuronalen Grundlage erkannt. Im späten zwanzigsten Jahrhundert enthüllte die molekulare Neurowissenschaft medikamenteninduzierte Veränderungen in Rezeptoren, Signalkaskaden und Genexpression, und in den 2000er Jahren wurde die synaptische Plastizität in Belohnungsschaltkreisen – und ihre Überschneidung mit Lernen und Gedächtnis – zu einem zentralen Thema. Integrative Modelle wie Allostase und gestufte Neuroplastizität ordneten diese Anpassungen dann in den breiteren Zyklus der Sucht ein.

Debates

Sind suchtrelevante Anpassungen bei allen Medikamentenklassen gleich?

Während die dopaminerge Belohnungssignalübertragung ein gemeinsames Thema ist, unterscheiden sich die spezifischen Neuroadaptationen und sogar die Verhaltensprofile zwischen Medikamentenklassen wie Opiaten und Psychostimulanzien, was einen einzelnen einheitlichen Mechanismus erschwert.

Key figures

• George Koob
• Nora Volkow
• Eric Nestler
• Steven Hyman
• Peter Kalivas

Seminal works

• koob-2009-neurocircuitry
• hyman-2006
• kalivas-2007

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Toleranz und Abhängigkeit?

Toleranz ist eine verminderte Wirkung eines Medikaments bei einer gegebenen Dosis, sodass mehr benötigt wird, um die ursprüngliche Wirkung zu reproduzieren; Abhängigkeit ist ein Gehirnzustand, der durch Neuroadaptation hervorgerufen wird, bei dem das Absetzen des Medikaments zu Störungen und Entzug führt.

Ist Sensibilisierung das Gegenteil von Toleranz?

Nicht genau. Toleranz ist eine verminderte Reaktion auf einige Medikamentenwirkungen, während Sensibilisierung eine erhöhte Reaktion auf andere ist; beides kann sich bei wiederholtem Gebrauch entwickeln, da sich verschiedene Wirkungen in unterschiedliche Richtungen anpassen.