Opioidtoleranz, -abhängigkeit und -entzug

Wiederholte Opioidexposition führt zu adaptiven Veränderungen im Nervensystem: Toleranz, bei der eine gegebene Dosis mit der Zeit eine geringere Wirkung entfällt, und physische Abhängigkeit, bei der ein plötzliches Absetzen ein Entzugssyndrom auslöst. Diese Neuroadaptationen unterscheiden sich von der Opioidkonsumstörung, sind aber mit ihr verwandt, und ihr Verständnis ist zentral für die Opioidpharmakologie.

Definition

Opioidtoleranz ist eine reduzierte Reaktion auf eine gegebene Opioiddosis nach wiederholter Exposition; physische Abhängigkeit ist ein adaptierter Zustand, bei dem ein plötzliches Absetzen oder die Verabreichung eines Antagonisten ein charakteristisches Entzugssyndrom auslöst. Beide spiegeln neuroadaptive Reaktionen auf eine anhaltende Opioidrezeptoraktivierung wider.

Scope

Das Thema umfasst die zellulären und schaltkreisbezogenen Adaptationen, die der Opioidtoleranz und der physischen Abhängigkeit zugrunde liegen, die Merkmale des Entzugs und die konzeptuelle Unterscheidung zwischen physiologischer Abhängigkeit und Sucht. Es werden diese als pharmakologische und pathophysiologische Phänomene betrachtet und keine klinischen oder Behandlungsleitlinien gegeben.

Core questions

• Welche zellulären und synaptischen Veränderungen führen zur Opioidtoleranz?
• Wie entwickelt sich physische Abhängigkeit, und was löst den Entzug aus?
• Wie unterscheiden sich Toleranz und physische Abhängigkeit von der Opioidkonsumstörung?
• Welcher Rezeptor vermittelt die Adaptationen, die Toleranz und Entzug zugrunde liegen?

Key concepts

• Toleranz (reduzierte Reaktion über die Zeit)
• Physische Abhängigkeit
• Entzugssyndrom
• Neuroadaptation
• Rezeptordesensibilisierung und -downregulation
• Gegenadaptation in der cAMP-Signalübertragung
• Unterscheidung von Opioidkonsumstörung

Mechanisms

Anhaltende Opioidrezeptoraktivierung löst kompensatorische Veränderungen auf mehreren Ebenen aus. Am Rezeptor kann wiederholte Agonistenexposition Desensibilisierung und verändertes Trafficking verursachen; innerhalb von Neuronen wird das gehemmte zyklische-AMP-System kompensatorisch hochreguliert, sodass der Entzug des Opioids ein überaktives System hinterlässt, das Entzugserscheinungen hervorruft. Diese zellulären und synaptischen Adaptationen liegen der Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit zugrunde (Williams et al., 2001). Dass der µ-Rezeptor für diese Effekte erforderlich ist, zeigt das Fehlen von Entzug bei Mäusen mit µ-Rezeptor-Knockout (Matthes et al., 1996). Toleranz und physische Abhängigkeit sind physiologische Adaptationen, die bei angemessener therapeutischer Anwendung auftreten können und konzeptuell vom zwanghaften, schädlichen Gebrauch, der die Opioidkonsumstörung definiert, getrennt sind (Volkow & McLellan, 2016).

Clinical relevance

Die Unterscheidung von Toleranz und physischer Abhängigkeit von Sucht ist wichtig für die Interpretation der Auswirkungen einer langfristigen Opioidexposition und die Diskussion über den Opioidkonsum im Bereich der öffentlichen Gesundheit. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegende Pharmakologie und Pathophysiologie als Referenz; er ist keine Anleitung zur Behandlung von Abhängigkeit, Entzug oder Opioidkonsumstörung, die eine aktuelle klinische Versorgung erfordern.

Epidemiology

Langfristiger Opioidkonsum bei chronischen Schmerzen ist mit der Entwicklung von Toleranz und physischer Abhängigkeit verbunden, und eine Untergruppe von Patienten schreitet zu Missbrauch oder Opioidkonsumstörung fort; Umfrage- und Beobachtungsdaten beschreiben, wie chronischer Opioidkonsum initiiert und aufrechterhalten wird (Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016).

History

Die Phänomene der Opioidtoleranz und des Entzugs sind seit Jahrhunderten klinisch bekannt, aber ihre mechanistische Grundlage wurde im späten zwanzigsten Jahrhundert aufgeklärt, als zelluläre Adaptationen wie die Hochregulierung des cAMP-Systems und die Rezeptordesensibilisierung charakterisiert wurden (Williams et al., 2001). Genetische Studien in den 1990er Jahren verbanden diese Adaptationen mit dem µ-Rezeptor (Matthes et al., 1996), und die Opioidkrise des einundzwanzigsten Jahrhunderts schärfte die Aufmerksamkeit auf die Unterscheidung zwischen physiologischer Abhängigkeit und Sucht (Volkow & McLellan, 2016).

Debates

Ist physische Abhängigkeit dasselbe wie Sucht?

Physische Abhängigkeit und Toleranz sind physiologische Adaptationen, die bei legitimer therapeutischer Opioidnutzung auftreten können, während die Opioidkonsumstörung durch zwanghaften, schädlichen Gebrauch definiert ist; die Verwechslung beider hat Missverständnisse im klinischen und öffentlichen Diskurs geschürt.

Key figures

• John T. Williams
• MacDonald Christie
• Brigitte Kieffer
• Nora Volkow

Seminal works

• williams-2001
• matthes-1996
• volkow-2016

Frequently asked questions

Bedeutet Toleranz, dass eine Person von Opioiden abhängig ist?

Nein. Toleranz und physische Abhängigkeit sind erwartete physiologische Adaptationen an wiederholte Opioidexposition und können bei angemessener therapeutischer Anwendung auftreten; die Opioidkonsumstörung ist ein eigenständiger Zustand, der durch zwanghaften, schädlichen Gebrauch trotz der Konsequenzen definiert ist.

Warum verursacht das abrupte Absetzen von Opioiden Entzugserscheinungen?

Während anhaltender Exposition nimmt das Nervensystem kompensatorische Adaptationen vor, wie die Hochregulierung des zyklischen-AMP-Systems; wenn das Opioid entzogen wird, sind diese Adaptationen ungehindert, was zu der Überaktivität führt, die sich als Entzugssyndrom manifestiert.