Mitochondriale Erkrankungen und Zytopathien

Mitochondriale Erkrankungen sind Störungen des zellulären Energiestoffwechsels, die durch Defekte in der mitochondrialen Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung verursacht werden. Da Mitochondrien sowohl von nukleärer als auch von mitochondrialer DNA kodiert werden und in nahezu jedem Gewebe vorhanden sind, sind diese Erkrankungen genetisch heterogen und klinisch multisystemisch, mit einer Prädisposition für energieintensive Gewebe wie Gehirn, Muskeln, Herz und das endokrine System.

Definition

Eine mitochondriale Erkrankung ist eine Störung nukleären oder mitochondrialen genetischen Ursprungs, bei der eine defekte Funktion der Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung die zelluläre ATP-Produktion beeinträchtigt, was typischerweise zu einer multisystemischen Erkrankung führt, die bevorzugt energieabhängige Gewebe betrifft.

Scope

Der Eintrag behandelt die Dual-Genom-Basis der mitochondrialen Funktion, das Konzept der beeinträchtigten oxidativen Phosphorylierung, wichtige genetische Prinzipien wie Heteroplasmie und die maternale Vererbung der mitochondrialen DNA sowie die daraus resultierenden multisystemischen klinischen Muster und benannten Syndrome. Es handelt sich um eine Referenzübersicht der Krankheitsfamilie und bietet keine Managementanleitung für ein spezifisches Syndrom.

Key concepts

• Oxidative Phosphorylierung und die Atmungskette
• Duale nukleäre und mitochondriale DNA-Kontrolle
• Heteroplasmie und der Schwellenwerteffekt
• Maternale Vererbung der mitochondrialen DNA
• Multisystemische Beteiligung energieintensiver Gewebe
• Laktatazidose als biochemischer Marker
• Benannte Syndrome (MELAS, MERRF, Leigh-Syndrom, Kearns-Sayre)

Mechanisms

Mitochondrien erzeugen den größten Teil des zellulären ATP durch oxidative Phosphorylierung, bei der die Elektronentransportkette einen Protonengradienten aufbaut, den die ATP-Synthase zur Phosphorylierung von ADP nutzt. Die Komplexe dieser Kette werden aus Untereinheiten zusammengesetzt, die sowohl vom mitochondrialen als auch vom nukleären Genom kodiert werden, sodass Krankheiten aus Defekten in beiden entstehen können. Ein charakteristisches Merkmal der mitochondrialen DNA-Erkrankung ist die Heteroplasmie: Eine Zelle enthält eine Mischung aus normalen und mutierten mitochondrialen Genomen, und die Krankheit tritt nur auf, wenn die Mutantenlast einen gewebespezifischen Schwellenwert überschreitet, was die variable und multisystemische Präsentation erklärt. Mitochondriale DNA wird maternal vererbt, was ein erkennbares Stammbaum-Muster ergibt, das sich von Mendelschen Kern-Gen-Erkrankungen unterscheidet. Eine beeinträchtigte Energieproduktion und sekundäre Laktatazidose liegen den klinischen Syndromen zugrunde, wie von DiMauro und Schon sowie von Gorman und Kollegen beschrieben.

Clinical relevance

Mitochondriale Erkrankungen erklären, warum eine einzelne biochemische Läsion – das Versagen der Energieproduktion – scheinbar unzusammenhängende Symptome in vielen Organen hervorrufen kann und warum die Vererbung entweder maternalen oder Mendelschen Mustern folgen kann. Das Erkennen dieser Prinzipien verdeutlicht die Logik der diagnostischen Abklärung und der genetischen Beratung. Dieser Eintrag fasst die konzeptuelle und evidenzbasierte Landschaft zusammen und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Mitochondriale Erkrankungen gehören, als Gruppe betrachtet, zu den häufigeren erblichen Stoffwechselstörungen, wobei Populationsstudien darauf hinweisen, dass ein erheblicher Teil der Erwachsenen pathogene mitochondriale DNA-Varianten trägt, obwohl die klinische Penetranz stark variiert. Gorman und Kollegen fassen die Prävalenz und das genetische Spektrum zusammen.

History

Die Verbindung zwischen Mitochondrien und menschlichen Krankheiten wurde in den 1960er Jahren mit Beschreibungen von Patienten hergestellt, deren Muskeln abnormale Mitochondrien und eine lose gekoppelte oxidative Phosphorylierung aufwiesen. Die Kartierung des menschlichen mitochondrialen Genoms und die Erkenntnis der maternalen Vererbung und Heteroplasmie im späten 20. Jahrhundert revolutionierten das Feld und ermöglichten es, benannte Syndrome wie MELAS und MERRF spezifischen mitochondrialen DNA-Varianten zuzuordnen. Spätere Arbeiten, die von Craven und Kollegen zusammengefasst wurden, erweiterten den genetischen Katalog auf viele nukleäre Gene, die die mitochondriale Wartung und Assemblierung beeinflussen.

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

Warum betreffen mitochondriale Erkrankungen so viele verschiedene Organe?

Mitochondrien versorgen nahezu jede Zelle mit Energie, daher schädigt ein Defekt in der Energieproduktion tendenziell die energieintensivsten Gewebe – Gehirn, Muskeln, Herz und endokrine Organe – was eher ein multisystemisches Muster als eine Einzelorganerkrankung hervorruft.

Was ist Heteroplasmie und warum ist sie wichtig?

Heteroplasmie bedeutet, dass eine Zelle eine Mischung aus normaler und mutierter mitochondrialer DNA enthält. Die Krankheit tritt in der Regel nur auf, wenn der Anteil der Mutanten einen gewebespezifischen Schwellenwert überschreitet, was erklärt, warum der Schweregrad und die betroffenen Organe zwischen Individuen so stark variieren.