Heteroplasmie

Heteroplasmie ist das Vorhandensein von mehr als einer mitochondrialen DNA-Sequenz innerhalb einer einzelnen Zelle, eines Gewebes oder eines Individuums, typischerweise eine Mischung aus normalen (Wildtyp) und varianten Molekülen. Da jede Zelle viele mtDNA-Kopien enthält, betrifft eine pathogene Variante selten alle; der Anteil, der mutiert ist, der Heteroplasmiegrad, ist ein zentraler Bestimmungsfaktor dafür, ob und wie mitochondriale Dysfunktion auftritt.

Definition

Heteroplasmie ist die Koexistenz von zwei oder mehr unterschiedlichen mitochondrialen DNA-Genotypen innerhalb einer Zelle, eines Gewebes oder eines Individuums; der Anteil der Moleküle, die eine bestimmte Variante tragen, ist der Heteroplasmiegrad, im Gegensatz zur Homoplasmie, bei der alle Kopien eine Sequenz teilen.

Scope

Dieses Thema definiert Heteroplasmie und ihr Gegenstück Homoplasmie, erklärt, wie sich mutierte Anteile zwischen Zellen und Generationen durch zufällige Verteilung und den genetischen Engpass verschieben, und führt den Schwellenwerteffekt ein, durch den ein Phänotyp nur oberhalb einer kritischen Mutationslast auftritt. Es behandelt Heteroplasmie als mechanistisches Konzept; klinische Beschreibungen spezifischer Syndrome gehören zu Themen der klinischen Genetik.

Core questions

• Was bedeutet es für eine Zelle, heteroplasmisch statt homoplasmisch zu sein?
• Wie verändert sich der Anteil mutierter mtDNA zwischen Zellen, Geweben und Generationen?
• Was ist der Schwellenwerteffekt und warum ist er wichtig?
• Wie beeinflusst der genetische Engpass die Heteroplasmie bei Nachkommen?
• Warum können die Heteroplasmiegrade bei derselben Person zwischen den Geweben variieren?

Key concepts

• Heteroplasmie versus Homoplasmie
• Heteroplasmiegrad (Mutantenanteil)
• Schwellenwerteffekt für biochemische und klinische Expression
• Zufällige Verteilung der mtDNA bei der Zellteilung (replikative Segregation)
• Mitochondrialer genetischer Engpass
• Gewebespezifische Heteroplasmieverteilung
• Selektion für oder gegen Varianten in der Keimbahn

Mechanisms

Da eine Zelle viele mtDNA-Moleküle enthält, entsteht eine neue Variante vor dem Hintergrund von Wildtyp-Kopien, wodurch Heteroplasmie entsteht. Wenn sich die Zelle teilt, werden mtDNA-Kopien mehr oder weniger zufällig auf die Tochterzellen verteilt (replikative Segregation), sodass die mutierten Anteile in einigen Linien nach oben und in anderen nach unten driften können, was zu einer Gewebe-zu-Gewebe-Variation führt. Ein biochemischer Defekt und jeder daraus resultierende Phänotyp tritt typischerweise nur auf, wenn der mutierte Anteil einen Schwellenwert überschreitet, oft einen hohen Anteil bei vielen pathogenen Punktmutationen und Deletionen, sodass die verbleibenden Wildtyp-Genome unterhalb dieses Niveaus kompensieren können (Wallace, 1999). Zwischen den Generationen kann ein entwicklungsbedingter Engpass während der Oogenese, bei dem nur eine Untergruppe von mtDNA-Molekülen die nächste Generation effektiv besiedelt, die Heteroplasmie der Nachkommen stark vom Niveau der Mutter abweichen lassen (Wai und Kollegen, 2008), und die Keimbahnselektion kann gegen die schädlichsten Varianten wirken (Fan und Kollegen, 2008). Empfindliche Sequenzierungen haben gezeigt, dass Heteroplasmie auf niedrigem Niveau selbst in gesunden Geweben weit verbreitet ist (He und Kollegen, 2010).

Clinical relevance

Heteroplasmie und der Schwellenwerteffekt helfen zu erklären, warum dieselbe mtDNA-Variante bei einer Person eine schwere Krankheit verursachen und bei einer anderen stumm bleiben kann, und warum die Schwere zwischen Organen variieren und sich mit dem Alter ändern kann. Dieses Verständnis ist die Grundlage dafür, wie Variabilität und Rezidive bei mitochondrialen Erkrankungen interpretiert werden; der Eintrag ist informativ und bietet keine individualisierte prognostische oder Behandlungsanleitung.

History

Als in den späten 1980er Jahren pathogene mtDNA-Mutationen identifiziert wurden, wurde deutlich, dass betroffene Individuen oft Mischungen aus mutierten und normalen Genomen trugen, und der Schwellenwerteffekt wurde herangezogen, um zu erklären, warum der Phänotyp vom mutierten Anteil abhing. Arbeiten in den 2000er Jahren klärten die quantitative Grundlage des intergenerativen Engpasses und zeigten die Keimbahnselektion, während die Tiefensequenzierung später zeigte, dass Heteroplasmie auf niedrigem Niveau ein häufiges Merkmal normaler Gewebe ist.

Debates

Wie wird der intergenerative Engpass erzeugt?

Es wurde untersucht und diskutiert, ob die schnellen Verschiebungen der Heteroplasmie zwischen Mutter und Nachkommen hauptsächlich auf eine Reduzierung der mtDNA-Kopienzahl, auf die Replikation nur einer Subpopulation von Genomen oder auf physikalische Verteilung zurückzuführen sind, wobei die Evidenz auf die Replikation einer Untergruppe von Molekülen hindeutet.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Heteroplasmie und Homoplasmie?

Homoplasmie bedeutet, dass alle mitochondrialen DNA-Kopien einer Zelle dieselbe Sequenz teilen; Heteroplasmie bedeutet, dass die Zelle eine Mischung aus zwei oder mehr Sequenzen trägt, normalerweise normale und variante Moleküle zusammen.

Warum ist der Heteroplasmiegrad für Krankheiten wichtig?

Viele pathogene mtDNA-Varianten verursachen einen biochemischen Defekt nur, wenn der Mutantenanteil einen Schwellenwert überschreitet; unterhalb dieses Niveaus können die verbleibenden normalen Genome kompensieren, weshalb ein höherer Heteroplasmiegrad tendenziell mit schwerwiegenderen Auswirkungen verbunden ist.