Pharmakologie und Toxizität von Lokalanästhetika

Lokalanästhetika sind Medikamente, die die Nervenleitung reversibel blockieren, indem sie auf spannungsgesteuerte Natriumkanäle wirken. Ihre Chemie – ein aromatischer Ring, der über eine Ester- oder Amidbindung mit einer Amingruppe verbunden ist – bestimmt ihre Potenz, ihren Wirkungseintritt, ihre Wirkdauer und ihren Metabolismus, während ihre systemische Absorption die Hauptgefahr dieser Substanzklasse darstellt: die systemische Lokalanästhetika-Toxizität (LAST).

Definition

Lokalanästhetika sind Substanzen, die eine reversible Blockade der Impulsleitung in Nervenfasern bewirken, indem sie an spannungsgesteuerte Natriumkanäle binden, und werden nach ihrer Zwischenbindung in Ester- und Amid-Typen klassifiziert.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Struktur-Wirkungs-Beziehung der Lokalanästhetika-Wirkung, die Klassifizierung in Ester- versus Amid-Typen, die physikochemischen Eigenschaften, die den Wirkungseintritt und die Wirkdauer beeinflussen, sowie die Pathophysiologie und Erkennung der systemischen Toxizität. Es handelt sich um eine Referenz- und Bildungsbehandlung der Pharmakologie; sie enthält keine Anweisungen zur Dosierung, Medikamentenauswahl oder Behandlung.

Key concepts

• Ester- versus Amidbindung
• Blockade spannungsgesteuerter Natriumkanäle
• Lipophilie und Potenz
• pKa und Wirkungseintritt
• Proteinbindung und Wirkdauer
• Gebrauchsabhängiger (phasischer) Block
• Systemische Lokalanästhetika-Toxizität (LAST)
• Kardiale und zentralnervöse Toxizität
• Lipidemulsion als Rettung bei Toxizität

Mechanisms

Lokalanästhetika diffundieren in ihrer ungeladenen Form durch die Nervenmembran und binden dann in kationischer Form an die innere Pore spannungsgesteuerter Natriumkanäle, wodurch der Natriumeinstrom verhindert wird, der zur Weiterleitung eines Aktionspotenzials erforderlich ist (Miller's Anesthesia). Der Anteil des Medikaments, der bei Gewebe-pH-Wert ungeladen ist (bestimmt durch den pKa des Medikaments), beeinflusst den Wirkungseintritt, die Lipidlöslichkeit beeinflusst die Potenz, und die Proteinbindung beeinflusst die Wirkdauer. Die Bindung ist stärker, wenn die Kanäle offen oder inaktiviert sind, was zu einem frequenz- oder gebrauchsabhängigen Block führt. Wenn die Plasmakonzentrationen ansteigen – durch unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion oder übermäßige systemische Absorption – führen dieselben Natriumkanal-Effekte, zusammen mit Wirkungen auf andere Kanäle und auf den mitochondrialen Metabolismus, zu einer systemischen Toxizität, die das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislauf-System betrifft (Neal 2018; Gitman 2018).

Clinical relevance

Das Verständnis der Pharmakologie von Lokalanästhetika ist die Grundlage für die sichere Anwendung jeder Regionalanästhesietechnik und zentral für die Erkennung und Reaktion auf systemische Toxizität. Dieser Eintrag beschreibt die pharmakologischen und toxikologischen Prinzipien als Referenzwissen; er ist kein Leitfaden für die Medikamentenwahl, Dosierung oder das klinische Management eines einzelnen Patienten.

Epidemiology

Die systemische Lokalanästhetika-Toxizität ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation der Regionalanästhesie. Fallberichte und Registerdaten, die in Gesellschaftsempfehlungen zusammengefasst sind, deuten darauf hin, dass sich die Präsentationen im Laufe der Zeit verändert haben und dass eine schnelle Erkennung zusammen mit einer Lipidemulsionstherapie in vielen berichteten Fällen mit einer Genesung verbunden ist (Gitman 2018; Neal 2018).

Evidence & guidelines

Die American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine hat aufeinanderfolgende Praxisempfehlungen zur systemischen Lokalanästhetika-Toxizität (Neal 2010; Neal 2018) veröffentlicht, die Fallberichte, Registerdaten und experimentelle Evidenz zur Prävention, Erkennung und zur Rolle der Lipidemulsionsrettung zusammenfassen. Diese bleiben die wichtigsten Konsensreferenzen für das Thema.

History

Die Klasse begann mit Kokain, einem Ester, der erstmals in den 1880er Jahren als Lokalanästhetikum verwendet wurde, gefolgt von Procain und anderen Ester-Wirkstoffen und später von den Amid-Lokalanästhetika, die aufgrund ihrer Stabilität und ihres geringeren allergischen Potenzials dominant wurden (Miller's Anesthesia). Die Erkennung der Kardiotoxizität bei potenten langwirksamen Wirkstoffen und die anschließende Entdeckung, dass intravenöse Lipidemulsionen schwere Toxizität umkehren können, haben die Sicherheitspraxis neu gestaltet und die modernen Empfehlungen beeinflusst (Neal 2018).

Seminal works

• neal-2018-last
• gitman-2018-last
• neal-2010-last

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Ester- und Amid-Lokalanästhetika?

Sie unterscheiden sich in der chemischen Bindung, die die aromatischen und Amin-Teile des Moleküls verbindet. Ester werden im Plasma durch Cholinesterasen metabolisiert, während Amide in der Leber metabolisiert werden; die Klassen unterscheiden sich auch in ihrer typischen Stabilität und ihrem allergischen Potenzial.

Was ist die systemische Lokalanästhetika-Toxizität?

Es handelt sich um eine toxische Reaktion, die auftritt, wenn Lokalanästhetika hohe Konzentrationen im Blutkreislauf erreichen und Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislauf-System hervorrufen. Sie wird hier als Referenzkonzept beschrieben, nicht als Leitfaden für die Behandlung eines bestimmten Patienten.