Genetische und Umweltfaktoren bei psychischen Erkrankungen

Die meisten psychiatrischen Störungen entstehen aus einer Kombination von ererbter Prädisposition und Umwelterfahrungen und nicht aus einem der beiden Faktoren allein. Zwillings- und Familienstudien belegen eine erhebliche Heritabilität, die moderne Genomik zeigt, dass diese Heritabilität hochgradig polygen ist – verteilt auf viele genetische Varianten mit geringer Wirkung – und Umwelteinflüsse wie frühe Widrigkeiten, Traumata und Stress interagieren mit diesem genetischen Hintergrund, um das Risiko zu formen.

Definition

Genetische und Umweltfaktoren bei psychischen Erkrankungen bezeichnen den kombinierten Beitrag von ererbter genetischer Variation (weitgehend polygen) und Umwelteinflüssen (wie Stress, Trauma und frühe Widrigkeiten), die oft durch Gen-Umwelt-Interaktion zusammenwirken, zum Risiko psychischer Störungen.

Scope

Dieses Thema führt in die Art und Weise ein, wie genetische und Umwelteinflüsse bei psychischen Erkrankungen zusammenwirken: das Konzept der Heritabilität, die polygene Architektur, die durch genomweite Studien aufgedeckt wurde, die Idee der Gen-Umwelt-Interaktion und die daraus resultierende Sichtweise psychischer Störungen als multifaktoriell. Es handelt sich um eine Referenzdarstellung der kausalen Architektur und bietet keine genetische Testung, Beratung oder Behandlungsanleitung.

Core questions

• Wie hoch ist die Heritabilität großer psychiatrischer Störungen, und was bedeutet Heritabilität?
• Warum wird das psychiatrische genetische Risiko als polygen beschrieben, und was ist „fehlende Heritabilität“?
• Wie interagieren Gene und Umwelt, um die Vulnerabilität zu beeinflussen?

Key concepts

• Heritabilität
• Polygenes Risiko
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)
• Fehlende Heritabilität
• Gen-Umwelt-Interaktion
• Widrigkeiten und Stress in der frühen Lebensphase
• Multifaktorielle Verursachung

Key theories

Polygenetische Architektur psychiatrischer Störungen

Die Erkenntnis aus genomweiten Assoziationsstudien, dass Störungen wie Schizophrenie von sehr vielen häufigen genetischen Varianten mit jeweils geringer Wirkung beeinflusst werden, anstatt von wenigen Genen mit großer Auswirkung, wodurch die psychiatrische Genetik um das aggregierte polygene Risiko neu ausgerichtet wird.

Gen-Umwelt-Interaktion

Die Annahme, dass genetische Varianten die Empfindlichkeit eines Individuums gegenüber Umwelteinflüssen moderieren können, sodass das Risiko aus ihrer Kombination entsteht, illustriert durch frühe Berichte, dass ein Serotonintransporter-Polymorphismus die Wirkung von Lebensstress auf Depressionen moderierte; solche spezifischen Befunde waren einflussreich, aber auch Gegenstand von Replikationsdebatten.

Mechanisms

Familien- und Zwillingsstudien zeigen, dass psychiatrische Störungen in Familien gehäuft auftreten und teilweise erblich sind, aber der genetische Beitrag ist über viele Varianten mit geringer individueller Wirkung verteilt – eine polygene Architektur, die durch genomweite Assoziationsstudien kartiert wurde. Die Lücke zwischen hohen Heritabilitätsschätzungen und der durch identifizierte Varianten erklärten Varianz ist das Problem der „fehlenden Heritabilität“ (missing heritability), das auf viele unentdeckte Varianten mit geringer Wirkung, seltene Varianten und Gen-Umwelt-Effekte zurückgeführt wird. Umwelteinflüsse wie Widrigkeiten in der Kindheit, Traumata und chronischer Stress tragen zum Risiko bei und können mit dem genetischen Hintergrund interagieren, sodass dieselbe Exposition je nach Genotyp unterschiedliche Auswirkungen hat. Es wird angenommen, dass diese Einflüsse auf die an anderer Stelle in diesem Bereich beschriebenen Hirnsysteme konvergieren, einschließlich Stress-, Neurotransmitter- und Schaltkreismechanismen (Manolio et al., 2009; Krishnan & Nestler, 2008).

Clinical relevance

Ein Verständnis der genetischen und umweltbedingten Beiträge verdeutlicht, warum psychiatrische Störungen in Familien gehäuft auftreten, aber nicht deterministisch sind, und es informiert die Forschung zu Risiko und Prävention. Dieser Eintrag ist Referenz- und Bildungsmaterial zur kausalen Architektur; er ist keine Grundlage für prädiktive Gentests, Risikoberatung oder individuelle klinische Entscheidungen.

Epidemiology

Zwillingsstudien schätzen eine erhebliche Heritabilität für viele große psychiatrische Störungen, während genomweite Studien zeigen, dass diese Heritabilität den kombinierten Beitrag Hunderter häufiger Varianten widerspiegelt, wobei Schizophrenie in einer wegweisenden Analyse mit mindestens 108 genetischen Loci assoziiert ist (Schizophrenia Working Group, 2014).

History

Familien- und Zwillingsforschung im 20. Jahrhundert etablierte, dass psychiatrische Störungen teilweise erblich sind, was jahrzehntelange Suchen nach kausalen Genen auslöste. Frühe Kandidatengen- und Gen-Umwelt-Interaktionsstudien in den 2000er Jahren – am bekanntesten zum Serotonintransporter und Lebensstress – erregten große Aufmerksamkeit, zeigten aber eine uneinheitliche Replikation, und das Feld verlagerte sich hin zu groß angelegten genomweiten und polygenen Ansätzen, die die psychiatrische Genetik um viele Varianten mit geringer Wirkung neu formulierten.

Debates

Wie robust sind spezifische Kandidaten-Gen-Umwelt-Interaktionen?

Einflussreiche frühe Berichte über Einzelgen-Umwelt-Effekte, wie die Moderation von stressbedingter Depression durch Serotonintransporter-Variationen, haben inkonsistente Replikationen erfahren, was die Debatte über Kandidatengen-Methoden und eine Verlagerung hin zu polygenen und gut ausgestatteten Designs anheizte.

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Eric Nestler

Seminal works

• scz-pgc-2014
• caspi-2003
• manolio-2009

Frequently asked questions

Sind psychiatrische Störungen erblich?

Viele sind teilweise erblich, was bedeutet, dass Gene zum Risiko beitragen, aber sie werden nicht auf einfache Weise direkt vererbt; das Risiko spiegelt viele genetische Varianten mit geringer Wirkung in Kombination mit Umwelteinflüssen wider.

Was bedeutet „polygen“ in der Psychiatrie?

Es bedeutet, dass das genetische Risiko für eine Störung auf eine große Anzahl häufiger Varianten verteilt ist, von denen jede nur wenig beiträgt, anstatt durch ein einzelnes Gen verursacht zu werden; das aggregierte polygene Risiko beschreibt in der modernen psychiatrischen Genetik die ererbte Vulnerabilität.