First-Pass-Metabolismus und -Effekt

Der First-Pass-Metabolismus, auch als First-Pass-Effekt oder präsystemische Elimination bezeichnet, ist der Verlust eines oral verabreichten Arzneimittels durch Metabolismus, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Aus dem Darm resorbiertes Arzneimittel gelangt über die Pfortader durch die Darmwand und die Leber, und Enzyme in diesen Geweben können einen erheblichen Teil davon bei diesem ersten Durchgang metabolisieren, wodurch die orale Bioverfügbarkeit manchmal drastisch gesenkt wird.

Definition

Der First-Pass-Metabolismus ist die präsystemische Biotransformation eines oral resorbierten Arzneimittels während seines ersten Durchgangs durch die Darmwand und die Leber, wodurch der Anteil der Dosis reduziert wird, der den systemischen Kreislauf erreicht, und somit die orale Bioverfügbarkeit gesenkt wird.

Scope

Der Eintrag behandelt den anatomischen Weg, der den First-Pass-Effekt erzeugt, die verantwortlichen Enzyme der Darmwand und der Leber, die Art und Weise, wie die Extraktion die orale Bioverfügbarkeit reduziert, und die Variabilität, die den Effekt medikamenten- und patientenabhängig macht. Er behandelt den First-Pass-Metabolismus als mechanistisches Konzept in der Biopharmazeutik und Pharmakokinetik, nicht als Dosierungsanleitung.

Core questions

• Warum gelangt ein oral resorbiertes Arzneimittel durch die Leber, bevor es den Rest des Körpers erreicht?
• Welche Gewebe und Enzyme tragen zum präsystemischen Verlust bei?
• Wie führt die First-Pass-Extraktion zu einer reduzierten oralen Bioverfügbarkeit?
• Warum variiert das Ausmaß des First-Pass-Effekts zwischen Arzneimitteln und Personen?

Key concepts

• Pfortaderkreislauf und hepatischer Transit
• Darmwand- (Enterozyten-) Metabolismus
• Hepatische Extraktionsrate
• Präsystemischer Verlust und orale Bioverfügbarkeit
• Wege, die den First Pass umgehen
• Interindividuelle Variabilität im First-Pass-Metabolismus

Mechanisms

Nach oraler Resorption durchquert das Arzneimittel das Darmepithel und gelangt in die Pfortader, die es zur Leber transportiert, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Metabolisierende Enzyme in den Enterozyten und Hepatozyten können einen Teil des Arzneimittels bei diesem einzigen Durchgang biotransformieren, sodass der Anteil, der der präsystemischen Elimination entgeht, eins minus der kombinierten intestinalen und hepatischen Extraktion beträgt. Arzneimittel mit einem hohen hepatischen Extraktionsverhältnis verlieren einen großen Teil der Dosis beim ersten Durchgang und weisen daher eine geringe und oft variable orale Bioverfügbarkeit auf, während Wege wie die intravenöse, sublinguale oder transdermale Verabreichung diesen Verlust teilweise oder vollständig umgehen. Da die verantwortlichen Enzyme in Expression und Aktivität variieren, unterscheidet sich der First-Pass-Effekt erheblich zwischen Individuen.

Clinical relevance

Der First-Pass-Effekt erklärt, warum einige Arzneimittel oral viel höhere Dosen als intravenös erfordern, warum bestimmte Wirkstoffe auf nicht-oralen Wegen verabreicht werden und warum die orale Exposition zwischen Personen stark variieren kann. Er ist ein Referenzkonzept zur Interpretation der routen- und patientenabhängigen Exposition; er charakterisiert die Arzneimitteldisposition und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Der konzeptionelle Rahmen der First-Pass-Elimination und ihre Beziehung zum hepatischen Extraktionsverhältnis wurde von Pond und Tozer synthetisiert, deren Übersicht ein Standardwerk bleibt und in pharmakokinetischen Lehrbüchern wie Rowland und Tozer kodifiziert ist. Tam untersuchte die erhebliche interindividuelle Variation im präsystemischen Metabolismus und hob hervor, warum First-Pass-abhängige Arzneimittel eine variable orale Exposition zeigen.

History

Mit der Entwicklung der quantitativen Pharmakokinetik wurde die Beobachtung, dass einige Arzneimittel eine weitaus geringere orale als intravenöse Exposition aufwiesen, dem Metabolismus während des obligatorischen Durchgangs durch Darm und Leber zugeschrieben. Die Übersicht von Pond und Tozer aus dem Jahr 1984 konsolidierte die grundlegenden Konzepte und klinischen Konsequenzen der First-Pass-Elimination, und spätere Arbeiten, einschließlich Tams Übersicht, erweiterten die Aufmerksamkeit auf ihre ausgeprägte interindividuelle Variabilität.

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

Warum senkt der First-Pass-Metabolismus die orale Bioverfügbarkeit?

Da ein oral resorbiertes Arzneimittel die Darmwand und die Leber passieren muss, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht, können Enzyme dort einen Teil der Dosis bei diesem ersten Durchgang metabolisieren, sodass weniger davon den Rest des Körpers erreicht.

Welche Verabreichungswege vermeiden den First-Pass-Effekt?

Wege, die das Arzneimittel nicht zuerst in den Pfortaderkreislauf bringen, wie die intravenöse, sublinguale und transdermale Verabreichung, umgehen den präsystemischen hepatischen Metabolismus teilweise oder vollständig.