Bioverfügbarkeit und First-Pass-Metabolismus

Bioverfügbarkeit ist der Anteil einer verabreichten Dosis unveränderten Arzneimittels, der den systemischen Kreislauf erreicht. Bei oralen Arzneimitteln ist sie das Produkt aus dem über den Darm absorbierten Anteil, dem Anteil, der den Metabolismus in der Darmwand überlebt, und dem Anteil, der den First-Pass-Metabolismus in der Leber überlebt, bevor er den allgemeinen Kreislauf erreicht. Der First-Pass- (präsytemische) Metabolismus ist der Verlust von Arzneimittel während dieser ersten Passage, und er ist ein Hauptgrund, warum einige Arzneimittel eine geringe oder variable orale Bioverfügbarkeit aufweisen.

Definition

Bioverfügbarkeit ist der Anteil (F) einer verabreichten Dosis unveränderten Arzneimittels, der den systemischen Kreislauf erreicht; bei oraler Verabreichung ist sie das Produkt der absorbierten Anteile und der Anteile, die den Darmwand- und hepatischen First-Pass-Metabolismus überleben, wobei die intravenöse Verabreichung als 100% verfügbar definiert ist.

Scope

Dieses Thema behandelt die Definition und die Komponenten der Bioverfügbarkeit, das Konzept der absoluten versus relativen Bioverfügbarkeit und den First-Pass-Effekt, durch den Arzneimittel eliminiert wird, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Es ist als pharmakokinetisches und physikochemisches Thema konzipiert und gibt keine Dosierungs- oder Bioäquivalenzempfehlungen für spezifische Produkte.

Core questions

• Welcher Anteil einer verabreichten Dosis erreicht den systemischen Kreislauf und warum?
• Wie reduziert der First-Pass-Metabolismus die orale Bioverfügbarkeit?
• Wie werden absolute und relative Bioverfügbarkeit unterschieden?

Key concepts

• Absolute Bioverfügbarkeit (F)
• Relative Bioverfügbarkeit
• Absorbierter Anteil
• Darmwand- (intestinaler) Metabolismus
• Hepatische First-Pass-Metabolismus
• Hepatische Extraktionsrate
• Pfortaderkreislauf-Routing
• Fläche unter der Kurve (AUC) als Expositionsmaß

Mechanisms

Ein oral verabreichtes Arzneimittel wird über das Darmepithel resorbiert, muss aber, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht, die Darmwand und dann die Leber über die Pfortader passieren. Das Arzneimittel kann durch Enzyme in der Darmwand metabolisiert und, entscheidend, während dieser ersten Passage von der Leber extrahiert werden; nur der überlebende Anteil gelangt in den allgemeinen Kreislauf. Die Bioverfügbarkeit spiegelt daher die Kette aus absorbiertem Anteil, dem Anteil, der dem Darmmetabolismus entgeht, und dem Anteil, der der hepatischen Extraktion entgeht, wider. Arzneimittel mit einem hohen hepatischen Extraktionsverhältnis unterliegen einem ausgedehnten First-Pass-Verlust und weisen eine geringe, oft variable, orale Bioverfügbarkeit auf, während Wege, die den Pfortaderkreislauf umgehen, den hepatischen First-Pass vermeiden. Die Bioverfügbarkeit wird durch den Vergleich der systemischen Exposition (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) nach oralen und intravenösen Dosen quantifiziert; bei absorptionslimitierten Verbindungen legen Löslichkeit und Permeabilität eine Obergrenze für den absorbierten Anteil fest (Amidon, 1995; Rowland & Tozer, 2011). Bei vielen Arzneimitteln spiegeln sich die Determinanten der Clearance, die die hepatische Extraktion antreiben, entsprechend in der beobachteten Bioverfügbarkeit wider (Obach, 2008).

Clinical relevance

Bioverfügbarkeit und First-Pass-Metabolismus erklären, warum dasselbe Arzneimittel bei verschiedenen Verabreichungswegen unterschiedliche Dosen erfordern kann und warum einige Arzneimittel für die orale Anwendung ungeeignet sind. Das Konzept liegt auch der Bioäquivalenz zugrunde, dem Vergleich der systemischen Exposition zwischen Produkten. Dieser Eintrag beschreibt diese Konzepte auf Referenzniveau und ist keine Grundlage für individuelle Dosierung, Routenwahl oder Produktsubstitutionsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz werden durch Vergleiche der systemischen Exposition bewertet und sind Gegenstand regulatorischer Leitlinien; das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem unterstützt Biowaiver, bei denen die In-vitro-Auflösung In-vivo-Bioäquivalenzstudien zur Qualifizierung von Arzneimitteln ersetzen kann (Amidon, 1995). Pharmakokinetische Kompendien setzen die beobachtete Bioverfügbarkeit mit Extraktions- und Clearance-Eigenschaften in Beziehung (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Der First-Pass-Effekt wurde Mitte des zwanzigsten Jahrhunderts erkannt, als beobachtet wurde, dass Arzneimittel oral viel weniger wirksam waren als parenteral, was auf die präsytemische hepatische Extraktion zurückzuführen war. Die Bioverfügbarkeit wurde als quantitative Fraktion innerhalb der Pharmakokinetik formalisiert, und das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem (1995) verband später die Absorptionskomponente mit Löslichkeit und Permeabilität, wodurch die regulatorische Behandlung von Bioäquivalenz und Biowaivern gerahmt wurde.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach

Seminal works

• amidon-1995
• obach-2008

Frequently asked questions

Was bedeutet Bioverfügbarkeit?

Bioverfügbarkeit ist der Anteil einer verabreichten Dosis unveränderten Arzneimittels, der den systemischen Kreislauf erreicht. Per Definition ist eine intravenöse Dosis vollständig verfügbar (100%), und andere Verabreichungswege werden damit verglichen.

Warum senkt der First-Pass-Metabolismus die orale Bioverfügbarkeit?

Nach oraler Absorption gelangt das Arzneimittel durch die Darmwand und die Leber, bevor es in den allgemeinen Kreislauf gelangt. Enzyme dort können während dieser ersten Passage einen erheblichen Anteil metabolisieren, sodass weniger unverändertes Arzneimittel den systemischen Kreislauf erreicht.