First-Pass-Metabolismus

Der First-Pass-Metabolismus ist der Verlust eines Arzneimittels durch Metabolismus, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Er tritt hauptsächlich in der Darmwand und der Leber auf, da oral absorbierte Arzneimittel über die Pfortader durch die Leber transportiert werden. Da dieser präsystemische Verlust erheblich sein kann, ist er ein Hauptgrund dafür, dass eine orale Dosis eine weitaus geringere systemische Exposition hervorrufen kann als die gleiche Dosis, die intravenös verabreicht wird.

Definition

Der First-Pass-Metabolismus (der First-Pass- oder präsystemische Effekt) ist der Metabolismus eines absorbierten Arzneimittels – hauptsächlich in der Darmwand und der Leber –, der stattfindet, bevor das Arzneimittel den systemischen Kreislauf erreicht, wodurch der Anteil der Dosis reduziert wird, der systemisch verfügbar wird.

Scope

Dieses Thema erläutert den First-Pass-Effekt (präsystemischer Effekt): wo er auftritt, warum er überwiegend oral verabreichte Arzneimittel betrifft und wie er den Verabreichungsweg mit der Bioverfügbarkeit verknüpft. Es behandelt den Effekt als pharmakokinetischen Mechanismus und bietet keine Dosierungs- oder Therapiehinweise.

Key concepts

• Präsystemische (First-Pass-)Elimination
• Pfortaderkreislauf und hepatischer Transit
• Darmwand- und hepatischer Metabolismus
• Extraktionsrate
• Arzneimittel mit hohem First-Pass-Effekt und geringer oraler Bioverfügbarkeit
• Wege, die den First Pass umgehen

Mechanisms

Nach der Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt gelangt das Arzneimittel in die Leberpfortader und passiert die Leber, bevor es den allgemeinen Kreislauf erreicht; metabolisierende Enzyme in der Darmwand und der Leber können während dieses Transports einen erheblichen Anteil eliminieren. Der eliminierte Anteil wird durch die Extraktionsrate zusammengefasst, und Arzneimittel mit einer hohen Extraktionsrate zeigen eine geringe und variable orale Bioverfügbarkeit. Verabreichungswege, die in den systemischen statt in den portalen Kreislauf münden – wie sublingual, transdermal oder intravenös – umgehen oder reduzieren diesen First Pass, wie Pond und Tozer darlegten.

Clinical relevance

Der First-Pass-Metabolismus erklärt, warum einige Arzneimittel eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweisen und warum die Exposition zwischen Personen und Verabreichungswegen variieren kann; seine Erkennung ist Teil der Interpretation pharmakokinetischer Unterschiede. Dieser Eintrag beschreibt den Mechanismus zu Bildungs- und Bewertungszwecken und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Übersichtsarbeit von Pond und Tozer aus dem Jahr 1984 bleibt die Standardzusammenfassung der First-Pass-Konzepte, und allgemeine pharmakokinetische Lehrbücher wie Rowland und Tozer formalisieren die Extraktionsrate und ihren Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem von Amidon und Kollegen ordnet den präsystemischen Verlust in die breiteren Determinanten der oralen Exposition ein.

History

Der First-Pass-Effekt wurde erkannt, als die klinische Pharmakokinetik in den 1970er Jahren reifte und durch die Übersichtsarbeit von Pond und Tozer aus dem Jahr 1984 konsolidiert wurde, die die grundlegenden Konzepte und klinischen Konsequenzen der präsystemischen Elimination darlegte. Spätere Arbeiten unterschieden die Beiträge der Darmwand und der Leber zu diesem Verlust und verfeinerten das Verständnis der oralen Bioverfügbarkeit.

Key figures

• Susan M. Pond
• Thomas N. Tozer
• Malcolm Rowland
• Gordon L. Amidon

Seminal works

• pond-tozer-1984

Frequently asked questions

Warum betrifft der First-Pass-Metabolismus hauptsächlich orale Arzneimittel?

Aus dem Darm absorbierte Arzneimittel werden über die Pfortader durch die Leber transportiert, bevor sie den allgemeinen Kreislauf erreichen, sodass sie zuerst in der Darmwand und der Leber metabolisiert werden können; Verabreichungswege, die direkt in den systemischen Kreislauf gelangen, umgehen dies weitgehend.

Wie hängt der First-Pass-Metabolismus mit der Bioverfügbarkeit zusammen?

Er reduziert den Anteil einer absorbierten Dosis, der den systemischen Kreislauf erreicht, sodass ein hoher First-Pass-Effekt eine geringe orale Bioverfügbarkeit hervorruft, selbst wenn das Arzneimittel gut aus dem Darm absorbiert wird.