Epigenetische Alterung und Altersuhren

Epigenetische Alterung bezieht sich auf die systematischen Veränderungen im Epigenom – am prominentesten in den DNA-Methylierungsmustern –, die mit der chronologischen Alterung einhergehen. Epigenetische Altersuhren wandeln diese Veränderungen in eine quantitative Schätzung des biologischen Alters um, indem sie Methylierungsgrade an ausgewählten Stellen nutzen, um das Alter vorherzusagen und in einigen Fällen eine beschleunigte Alterung im Verhältnis zum Kalender anzuzeigen.

Definition

Eine epigenetische Altersuhr ist ein statistisches Modell, das das biologische Alter anhand der DNA-Methylierungsgrade an einem definierten Satz von CpG-Stellen schätzt; die Differenz zwischen dem vorhergesagten (epigenetischen) Alter und dem chronologischen Alter – die epigenetische Altersbeschleunigung – wird als Kandidatenmarker für biologische Alterung und Gesundheitsrisiken untersucht.

Scope

Dieser Eintrag behandelt, wie sich die Methylierung mit dem Alter verändert, wie Multi-Site-Uhren konstruiert und interpretiert werden, die Unterscheidung zwischen Prädiktoren des chronologischen Alters und mortalitätsorientierten Biomarkern sowie den Platz epigenetischer Veränderungen unter den breiteren Kennzeichen des Alterns. Es handelt sich um eine referenzielle Darstellung der Wissenschaft und ist keine Grundlage für individuelle Gesundheitsbewertungen oder Anti-Aging-Behauptungen.

Core questions

• Wie verändert sich das Methylom systematisch mit dem Alter?
• Wie werden epigenetische Uhren über Gewebe hinweg konstruiert und validiert?
• Was sagt die epigenetische Altersbeschleunigung voraus und wie zuverlässig?
• Ist epigenetische Alterung eine Ursache, Folge oder Korrelat des Alterns?

Key concepts

• DNA-Methylierungsalter (DNAm-Alter)
• Epigenetische Altersbeschleunigung
• Multi-Gewebe- versus Einzel-Gewebe-Uhren
• Uhren der ersten Generation versus mortalitätsbasierte Uhren
• Epigenetische Veränderung als Kennzeichen des Alterns
• CpG-Stellen-Auswahl durch penalisierten Regression

Mechanisms

Mit dem Alter durchläuft das Methylom charakteristische Veränderungen – globale Hypomethylierung zusammen mit fokaler Hypermethylierung an spezifischen CpG-Stellen – und diese epigenetischen Veränderungen werden als eines der Kennzeichen des Alterns anerkannt (López-Otín et al., 2013). Altersuhren nutzen diese Regelmäßigkeit, indem sie CpG-Stellen auswählen, deren Methylierung das chronologische Alter verfolgt, und diese mit einer penalisierten Regression zu einem Alterprädiktor kombinieren. Die Horvath (2013) Multi-Gewebe-Uhr schätzt das Alter über viele Gewebetypen hinweg anhand von 353 CpGs, während die Hannum et al. (2013) Uhr im Blut abgeleitet wurde; spätere „Second-Generation“-Uhren wurden auf Mortalität und Gesundheitsergebnisse statt nur auf das chronologische Alter trainiert (Horvath & Raj, 2018). Die biologischen Treiber, die diese Marker mit dem Alterungsprozess verbinden, werden noch erforscht.

Clinical relevance

Epigenetische Uhren sind Forschungsinstrumente zur Untersuchung der biologischen Alterung und der öffentlichen Gesundheit, und die epigenetische Altersbeschleunigung wurde in Beobachtungsstudien mit Gesundheitsergebnissen in Verbindung gebracht. Dieser Eintrag beschreibt die Wissenschaft; er befürwortet keine epigenetische Alterstests für individuelle Diagnosen, Prognosen oder Anti-Aging-Interventionen.

Epidemiology

Epigenetische Uhren wurden in großen Kohorten angewendet, wo die epigenetische Altersbeschleunigung Assoziationen mit Mortalität, altersbedingten Krankheiten und Expositionen wie Rauchen und Adipositas zeigt, obwohl Effektstärken und klinischer Nutzen je nach Uhr und Population variieren (Horvath & Raj, 2018). Schätzungen hängen vom Gewebe, der Array-Plattform und dem Ergebnis ab, auf das eine Uhr trainiert wurde.

History

Altersbedingte Methylierungsveränderungen wurden bereits vor der Existenz von Uhren beobachtet, aber die quantitative Vorhersage kam 2013 mit zwei wegweisenden Modellen: der blutbasierten Uhr von Hannum und Kollegen und der Multi-Gewebe-Uhr von Horvath (Hannum et al., 2013; Horvath, 2013). Die Einordnung epigenetischer Veränderungen als Kennzeichen des Alterns (López-Otín et al., 2013) schuf den konzeptuellen Rahmen, und die nachfolgende Überprüfung der „epigenetischen Uhrentheorie des Alterns“ konsolidierte das Feld (Horvath & Raj, 2018).

Debates

Misst das epigenetische Alter das Altern selbst oder korreliert es lediglich damit?

Uhren sagen das chronologische Alter genau voraus, und die Altersbeschleunigung ist mit Ergebnissen assoziiert, aber ob die zugrunde liegenden Methylierungsveränderungen das Altern antreiben, es passiv aufzeichnen oder Zellzusammensetzungsverschiebungen widerspiegeln, bleibt ungelöst und schränkt die kausale Interpretation ein.

Key figures

• Steve Horvath
• Gregory Hannum
• Kang Zhang
• Kenneth Raj
• Carlos López-Otín

Seminal works

• hannum-2013
• horvath-2013
• horvath-raj-2018

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen epigenetischem Alter und chronologischem Alter?

Das chronologische Alter ist die Zeit seit der Geburt, während das epigenetische Alter eine Schätzung des biologischen Alters ist, die aus DNA-Methylierungsmustern abgeleitet wird; wenn das epigenetische Alter das chronologische Alter übersteigt, spricht man von epigenetischer Altersbeschleunigung, die als möglicher Marker für eine schnellere biologische Alterung untersucht wird.

Kann eine epigenetische Uhr vorhersagen, wie lange jemand leben wird?

Nein. Epigenetische Uhren beschreiben Assoziationen auf Bevölkerungsebene zwischen Altersbeschleunigung und Ergebnissen wie dem Mortalitätsrisiko; sie sind Forschungsinstrumente und sagen weder die Lebensspanne einer Einzelperson voraus noch leiten sie persönliche Gesundheitsentscheidungen.