Umwelt- und transgenerationale Epigenetik

Die Umwelt- und transgenerationale Epigenetik ist der Bereich der Epigenetik, der untersucht, wie externe und interne Umweltsignale – Ernährung, Stress, Toxine und andere Expositionen – vererbbare molekulare Spuren auf dem Genom hinterlassen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, und ob und wie solche Spuren im Laufe des Lebens eines Individuums bestehen bleiben oder über Zellteilungen und Generationen hinweg übertragen werden können. Sie verknüpft die klassische molekulare Maschinerie der Epigenetik (DNA-Methylierung, Histonmodifikation, nicht-kodierende RNAs) mit Fragen der Entwicklung, des Krankheitsrisikos, des Alterns und der Vererbung.

Definition

Die Umwelt- und transgenerationale Epigenetik ist die Untersuchung von umweltreaktiven, mitotisch (und manchmal meiotisch) vererbbaren Veränderungen in der Genregulation, die ohne Änderungen der zugrunde liegenden DNA-Sequenz auftreten, zusammen mit ihren Konsequenzen für Entwicklung, Krankheit und Altern.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser durch vier miteinander verbundene Themen: wie das Epigenom plastisch auf die Umwelt reagiert; ob umweltinduzierte Spuren über Generationen hinweg vererbt werden können; wie frühkindliche und pränatale Bedingungen die spätere Gesundheit programmieren (der Rahmen der entwicklungsbedingten Ursprünge); und wie kumulative epigenetische Veränderungen das biologische Altern verfolgen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht über Konzepte und Evidenz, nicht um eine klinische Anleitung, und sie unterscheidet bewusst gut etablierte Mechanismen von umstrittenen Behauptungen.

Sub-topics

• Umweltbedingte epigenetische Plastizität
• Epigenetische Alterung und Altersuhren
• Fetale Programmierung und DOHaD
• Transgenerationale epigenetische Vererbung

Core questions

• Wie verändern Umwelteinflüsse das Epigenom, und wie stabil sind diese Veränderungen?
• Können umweltinduzierte epigenetische Markierungen an Nachkommen weitergegeben werden, und unter welchen Evidenzstandards ist diese Behauptung haltbar?
• Wie programmieren pränatale und frühkindliche Bedingungen das Krankheitsrisiko im Erwachsenenalter?
• Wie verändert sich das Epigenom mit dem Alter, und können diese Veränderungen gemessen werden?

Key concepts

• Epigenetische Plastizität
• DNA-Methylierung, Histonmodifikation und nicht-kodierende RNA
• Entwicklungsprogrammierung
• Transgenerationale versus intergenerationale Vererbung
• Epigenetische Reprogrammierung und die Keimbahnbarriere
• Epigenetisches Alter und Alterungs-Uhren
• Gen-Umwelt-Interaktion

Mechanisms

Das gemeinsame molekulare Substrat in diesem Bereich ist das Epigenom: DNA-Methylierung, kovalente Histonmodifikationen, Chromatin-Remodeling und nicht-kodierende RNAs, die die Genexpression regulieren, ohne die Sequenz zu verändern (Jaenisch & Bird, 2003). Umweltsignale werden auf diese Markierungen übertragen, wodurch kontextabhängige Veränderungen in der Transkription entstehen (Feil & Fraga, 2012). Zwei Wellen der genomweiten epigenetischen Reprogrammierung – in der Keimbahn und im frühen Embryo – löschen normalerweise die meisten Markierungen, weshalb eine echte Übertragung einer umweltinduzierten Markierung über Generationen hinweg erfordert, dass diese Markierung der Reprogrammierung entgeht, eine anspruchsvolle mechanistische Hürde (Cavalli & Heard, 2019).

Clinical relevance

Das Verständnis, wie die Umwelt das Epigenom formt, hilft, populationsbezogene Muster des Krankheitsrisikos und die weitreichenden Auswirkungen frühkindlicher Bedingungen auf die Gesundheit im Erwachsenenalter zu erklären (Gluckman et al., 2008). Dieser Bereich liefert den konzeptuellen Hintergrund für die Interpretation epigenetischer Biomarker und Expositionsstudien; er beschreibt Mechanismen und Evidenz und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Umweltepigenetische Effekte werden in Bezug auf Ernährung, pränatale Hungersnöte und Stress, endokrin wirksame Chemikalien, Rauchen und Luftverschmutzung untersucht, wobei menschliche Evidenz weitgehend aus Beobachtungs- und Kohortenstudien und Tiermodelle aus kontrollierten Expositionsexperimenten stammen (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019). Die Stärke der Evidenz variiert stark je nach Thema – am stärksten für die Plastizität innerhalb des Lebens und die Entwicklungsplanung, und am umstrittensten für die multigenerationale Vererbung beim Menschen.

History

Die Idee, dass die Umwelt dauerhafte biologische Spuren hinterlässt, ist älter als die molekulare Epigenetik, aber die moderne Synthese entstand, als DNA-Methylierung und Chromatin-Markierungen messbar wurden. Jaenisch und Birds Formulierung des Epigenoms als Integrator intrinsischer und umweltspezifischer Signale (2003) konsolidierte das Feld, und nachfolgende Übersichten verknüpften die Umweltepigenetik mit Krankheiten und Debatten über die Erblichkeit (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019).

Debates

Wie robust ist die transgenerationale epigenetische Vererbung bei Säugetieren?

Da die Keimbahn- und embryonale Reprogrammierung die meisten Markierungen löscht, bleiben Behauptungen, dass umweltbedingte epigenetische Zustände über mehrere Generationen bei Säugetieren vererbt werden, umstritten, und viele berichtete menschliche Evidenzen können gemeinsame Umwelt- oder genetische Störfaktoren nicht ausschließen.

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Robert Feil
• Giacomo Cavalli
• Edith Heard
• Peter Gluckman

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• feil-fraga-2012
• cavalli-heard-2019

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen intergenerationalen und transgenerationalen epigenetischen Effekten?

Intergenerationale Effekte können durch direkte Exposition des Nachwuchses oder seiner Keimbahn erklärt werden (zum Beispiel werden eine schwangere Person, der Fötus und die fötalen Keimzellen gleichzeitig exponiert). Echte transgenerationale Vererbung erfordert, dass der Effekt in Generationen persistiert, die niemals direkt exponiert waren, was eine viel stärkere und anspruchsvollere Behauptung ist.

Bedeutet Umweltepigenetik, dass Erfahrungen unsere DNA verändern?

Nein. Umweltsignale können epigenetische Markierungen, die auf der DNA liegen – wie Methylierung und Chromatinzustand – verändern, die die Genaktivität regulieren, aber sie verändern nicht die DNA-Sequenz selbst.