Interaktionen von Cytochrom-P450-Enzymen

Die Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme sind eine Familie hämhaltiger oxidierender Enzyme, die sich hauptsächlich in Leber und Darm konzentrieren und den Großteil der klinisch verwendeten Medikamente metabolisieren. Eine Interaktion von Cytochrom-P450-Enzymen tritt auf, wenn ein Medikament oder eine Substanz ein CYP-Enzym hemmt oder induziert, von dem ein anderes Medikament für seine Clearance abhängt, wodurch sich die Konzentration dieses Medikaments und somit seine Wirkung ändert.

Definition

Eine Cytochrom-P450-Enzyminteraktion ist eine pharmakokinetische Interaktion, bei der eine Substanz eine CYP-Isoform hemmt oder induziert, die für den Metabolismus eines gleichzeitig verabreichten Medikaments verantwortlich ist, wodurch die Konzentration dieses Medikaments an seinem Wirkort erhöht (Hemmung) oder gesenkt (Induktion) wird.

Scope

Das Thema behandelt, wie CYP-Enzyme Medikamente metabolisieren, die Konzepte von Substrat, Inhibitor und Induktor, die wichtigsten einzelnen Isoformen, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind (wie CYP3A4 und CYP2D6), und wie sich Hemmung und Induktion in einer veränderten Medikamentenexposition niederschlagen. Es ist der enzymatische Mechanismus, der hinter einem großen Teil pharmakokinetischer Interaktionen steckt, und wird als Referenzmaterial und nicht als Dosierungs- oder Verschreibungsempfehlung präsentiert.

Core questions

• Welche CYP-Isoform metabolisiert das Objektmedikament?
• Ist das Präzipitat ein Inhibitor oder ein Induktor dieser Isoform?
• Wie schnell und wie stark entwickelt sich die resultierende Expositionsänderung?

Key concepts

• Substrat, Inhibitor und Induktor
• CYP3A4 und intestinaler First-Pass-Metabolismus
• CYP2D6 und genetischer Polymorphismus
• Enzyminhibition (kompetitiv und mechanismusbasiert)
• Enzyminduktion (erhöhte Enzymsynthese)
• Objektmedikamentenkonzentration und klinische Wirkung

Mechanisms

Die meisten Arzneimitteloxidationen werden von einer kleinen Anzahl von CYP-Isoformen durchgeführt, wobei CYP3A4 einen großen Teil der vermarkteten Medikamente verarbeitet und sowohl in der Leber als auch in der Darmwand reichlich vorhanden ist. Wenn ein Präzipitat die Isoform hemmt, die ein Objektmedikament eliminiert, akkumuliert das Objektmedikament und seine Wirkung – einschließlich jeglicher Toxizität – nimmt zu; die kompetitive Hemmung löst sich, wenn der Inhibitor eliminiert wird, während die mechanismusbasierte Hemmung anhalten kann, bis neue Enzyme gebildet werden. Wenn ein Präzipitat die Isoform induziert, synthetisiert der Körper über Tage bis Wochen mehr Enzyme, wodurch die Konzentration des Objektmedikaments und möglicherweise seine Wirksamkeit sinkt (tanaka-1998). Substanzen müssen keine verschreibungspflichtigen Medikamente sein: Johanniskraut induziert CYP3A4 (und P-Glykoprotein), während Bestandteile der Grapefruit das intestinale CYP3A4 hemmen und die Absorption einiger oraler Medikamente erhöhen (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

Da CYP-Enzyme die meisten Medikamente metabolisieren, sind CYP-vermittelte Hemmung und Induktion für viele der klinisch wichtigen pharmakokinetischen Interaktionen verantwortlich, die in der Praxis auftreten, einschließlich solcher, die Lebensmittel und pflanzliche Produkte betreffen, die Patienten möglicherweise übersehen (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Dieser Eintrag beschreibt den Mechanismus auf Enzymebene zur Unterstützung der Evidenzbewertung und ist keine Quelle für Dosierungs-, Überwachungs- oder Verschreibungsentscheidungen, die aktuelle professionelle Leitlinien und eine individuelle Beurteilung erfordern.

Evidence & guidelines

Die Identifizierung, welche CYP-Isoformen ein Medikament metabolisieren und ob ein Kandidatenmedikament diese Isoformen hemmt oder induziert, ist ein Standardbestandteil der Arzneimittelentwicklung und der Bewertung regulatorischer Interaktionen, da sie vorhersagt, wo CYP-vermittelte Interaktionen auftreten werden (tanaka-1998). Spezifische klinische Empfehlungen zu bestimmten Substrat-Inhibitor- oder Substrat-Induktor-Paaren gehören zu aktuellen Leitlinien und sind außerhalb dieses Referenzeintrags angesiedelt.

History

Cytochrom P450 wurde nach dem charakteristischen Absorptionspeak bei 450 Nanometern seiner Kohlenmonoxid-gebundenen reduzierten Form benannt, der in den späten 1950er und frühen 1960er Jahren beobachtet wurde. In den folgenden Jahrzehnten wurde die Familie in verschiedene Isoformen mit definierten Substratspezifitäten unterteilt, und die Anerkennung von CYP3A4 und CYP2D6 als dominante arzneimittelmetabolisierende Enzyme machte die CYP-Hemmung und -Induktion zu einem zentralen Organisationsprinzip für das Verständnis und die Vorhersage von Arzneimittelinteraktionen (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

Warum beeinflusst Grapefruit einige Medikamente?

Bestandteile der Grapefruit hemmen Cytochrom P450 3A4 in der Darmwand, wodurch der First-Pass-Metabolismus bestimmter oraler Medikamente reduziert wird, sodass mehr des Medikaments in den Blutkreislauf gelangt. Dies ist ein klassisches Beispiel für eine nahrungsmittelvermittelte CYP-Enzyminteraktion.

Wirkt die Enzyminduktion so schnell wie die Enzyminhibition?

Im Allgemeinen nicht. Die Hemmung kann den Medikamentenspiegel relativ schnell verändern, während die Induktion durch eine erhöhte Enzymsynthese wirkt und sich typischerweise über Tage bis Wochen entwickelt und zurückbildet.