Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen

Eine pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung tritt auf, wenn ein Medikament (der Auslöser) die Art und Weise verändert, wie der Körper ein anderes Medikament (das Objekt) verarbeitet – dessen Absorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung –, sodass die Menge des Objektmedikaments, die seinen Wirkort erreicht, und die Dauer, die es dort verbleibt, verändert wird. Die intrinsische Wirkung des Medikaments bleibt unverändert; was sich ändert, ist seine Konzentration über die Zeit.

Definition

Eine pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung ist eine Interaktion, bei der ein auslösendes Medikament die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung eines Objektmedikaments verändert, wodurch die Konzentration des Objektmedikaments an seinem Wirkort geändert wird, ohne dessen pharmakologischen Mechanismus direkt zu beeinflussen.

Scope

Das Thema behandelt die vier klassischen Orte pharmakokinetischer Interaktionen – Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung – mit besonderem Gewicht auf metabolische Interaktionen, die durch arzneimittelmetabolisierende Enzyme vermittelt werden, und auf Transporter-vermittelte Interaktionen. Es behandelt diese als mechanistisches und Referenzmaterial, getrennt von pharmakodynamischen Interaktionen (bei denen die Konzentrationen unverändert bleiben) und ohne Dosierungs- oder Verschreibungsanweisungen zu geben.

Core questions

• Welcher Schritt der Absorption, Verteilung, des Metabolismus oder der Ausscheidung wird verändert?
• Hemmt oder induziert der Auslöser ein metabolisierendes Enzym oder einen Transporter?
• Wie groß und wie klinisch bedeutsam ist die resultierende Änderung der Exposition des Objektmedikaments?

Key concepts

• Objektmedikament und Auslöser-Medikament
• Absorptionsinteraktionen (Chelatbildung, pH-Wert-Änderung, Motilität)
• Verteilung und Verdrängung der Plasmaproteinbindung
• Metabolische Hemmung und Induktion
• Cytochrom-P450-Enzyme
• Arzneimitteltransporter (P-Glykoprotein und andere)
• Arzneimittelexposition (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)

Mechanisms

Bei der Absorption kann ein Auslöser das Objektmedikament binden oder chelatieren, den Magen-pH-Wert ändern oder die Darmmotilität beeinflussen, wodurch die absorbierte Menge verändert wird. Bei der Verteilung kann die Verdrängung von der Plasmaproteinbindung die Konzentration des freien Medikaments vorübergehend erhöhen, obwohl dies klinisch oft von geringer Bedeutung ist, da die Clearance kompensiert. Die klinisch wichtigsten Interaktionen sind metabolisch: Ein Auslöser, der ein metabolisierendes Enzym hemmt, erhöht die Konzentration des Objektmedikaments, während einer, der das Enzym induziert, diese senkt, wobei Cytochrom-P450-Enzyme einen großen Teil dieser Effekte vermitteln (tanaka-1998). Ausscheidungsinteraktionen wirken auf die renale tubuläre Sekretion und Reabsorption oder auf die biliäre Clearance. Membrantransporter wie P-Glykoprotein steuern die Aufnahme und den Ausstrom und sind ein weiterer Ort, an dem ein Medikament die Exposition eines anderen verändern kann, manchmal zusammen mit einem Enzymeffekt (itc-2010; durr-2000).

Clinical relevance

Pharmakokinetische Interaktionen sind für viele klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen verantwortlich, einschließlich einiger, die rezeptfreie Produkte und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel betreffen, die Patienten möglicherweise nicht angeben (honig-1998; durr-2000). Dieser Eintrag erklärt die Mechanismen, durch die Expositionsänderungen auftreten, und unterstützt die Bewertung von Interaktionsnachweisen; er ist keine Verschreibungs-, Überwachungs- oder Dosierungsanleitung, die aktuelle professionelle Quellen und eine individuelle Beurteilung erfordern.

Evidence & guidelines

Die Charakterisierung, welche Enzyme und Transporter ein Medikament verarbeiten, ist ein Kernbestandteil der modernen Arzneimittelentwicklung und regulatorischen Bewertung, da sie vorhersagt, wo pharmakokinetische Interaktionen auftreten werden (itc-2010). Übersichten über klinisch wichtige Interaktionen betonen die zentrale Rolle des Cytochrom-P450-Metabolismus (tanaka-1998). Entscheidungen über spezifische Kombinationen, Dosisanpassungen und Überwachung gehören zu den aktuellen klinischen Leitlinien und liegen außerhalb dieses Referenzeintrags.

History

Das systematische, mechanismusbasierte Verständnis pharmakokinetischer Interaktionen entwickelte sich im späteren zwanzigsten Jahrhundert, als die Cytochrom-P450-Enzymfamilie charakterisiert und Arzneimitteltransporter identifiziert und mit klinischen Expositionsänderungen in Verbindung gebracht wurden. Die Erkenntnis, dass gängige nicht verschreibungspflichtige und pflanzliche Produkte als potente Enzyminhibitoren oder -induktoren wirken können – veranschaulicht durch die Induktion von CYP3A4 und P-Glykoprotein durch Johanniskraut – erweiterte das Feld über konventionelle verschreibungspflichtige Medikamente hinaus (durr-2000; honig-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• itc-2010
• durr-2000

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich eine pharmakokinetische Interaktion von einer pharmakodynamischen?

Eine pharmakokinetische Interaktion verändert die Menge eines Medikaments (seine Konzentration), indem sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung beeinflusst. Eine pharmakodynamische Interaktion lässt die Konzentrationen unverändert, verändert aber die Wirkung des Medikaments, da zwei Medikamente auf dieselben oder entgegengesetzte Systeme wirken.

Warum ist die metabolische Hemmung oft gefährlicher als die metabolische Induktion?

Die Hemmung des Enzyms, das ein Medikament eliminiert, kann dessen Konzentration relativ schnell erhöhen und das Toxizitätsrisiko steigern; die Induktion senkt die Konzentration und entwickelt sich tendenziell langsamer, da neue Enzyme synthetisiert werden. Beide können klinisch bedeutsam sein, in entgegengesetzter Richtung.