Beta-Lactamase-Resistenz und -Inhibitoren

Beta-Laktamasen sind bakterielle Enzyme, die den Beta-Laktam-Ring hydrolysieren, bevor er sein Ziel erreichen kann, und sie stellen den wichtigsten Resistenzmechanismus gegen diese Antibiotikaklasse dar. Beta-Laktamase-Inhibitoren sind Begleitmoleküle, die diese Enzyme binden und deaktivieren, wodurch die Aktivität eines Partner-Beta-Laktams wiederhergestellt wird.

Definition

Beta-Laktamasen sind Enzyme, die die Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings katalysieren und das Antibiotikum inaktivieren; Beta-Laktamase-Inhibitoren sind Verbindungen, die diese Enzyme (kovalent oder nicht-kovalent) binden, um ein gleichzeitig verabreichtes Beta-Laktam zu schützen.

Scope

Dieses Thema behandelt den Mechanismus und die Klassifizierung von Beta-Laktamasen, die Verbreitung von Extended-Spectrum- und Carbapenem-hydrolysierenden Enzymen, die Chemie und die Begründung von Beta-Laktamase-Inhibitoren sowie die Rolle mobiler genetischer Elemente bei der Verbreitung von Resistenzen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht und bietet keine Verschreibungsempfehlungen.

Core questions

• Wie inaktivieren Beta-Laktamasen Beta-Laktam-Antibiotika?
• Wie werden Beta-Laktamasen klassifiziert, und was sind ESBLs und Carbapenemasen?
• Wie stellen Beta-Laktamase-Inhibitoren die Aktivität wieder her, und warum werden sie mit einem Beta-Laktam kombiniert?

Key concepts

• Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings
• Ambler molekulare Klassen (A, B, C, D)
• Serin-Beta-Laktamasen vs. Metallo-Beta-Laktamasen
• Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen (ESBLs)
• Carbapenemasen
• Beta-Laktamase-Inhibitoren
• Suizid-(mechanismusbasierte) Hemmung
• Mobile genetische Elemente und Gentransfer

Mechanisms

Die meisten Beta-Laktamasen sind Serinhydrolasen, die, ähnlich wie Penicillin-bindende Proteine, ein Acyl-Enzym mit dem Beta-Laktam bilden – dieses aber dann schnell hydrolysieren, wodurch das aktive Enzym regeneriert und der Wirkstoff zerstört wird; Metallo-Beta-Laktamasen verwenden stattdessen Zinkionen zur Hydrolyse des Rings (Bush & Bradford, 2016). Die Enzyme werden nach der molekularen Ambler-Klassifikation in die Serin-Klassen A, C und D sowie die Metallo-Klasse B eingeteilt, ein Schema, das ihr Substratspektrum und ihre Inhibitoranfälligkeit ordnet. Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen erweitern die Hydrolyse auf viele Cephalosporine, und Carbapenemasen erweitern sie auf Carbapeneme (Fisher & Mobashery, 2016). Klassische Beta-Laktamase-Inhibitoren wie Clavulansäure wirken als mechanismusbasierte ('Suizid'-) Inhibitoren, die anfällige Serin-Enzyme kovalent einfangen, während neuere Diazabicyclooctan- und Boronat-Inhibitoren zusätzliche Enzymklassen abdecken; da Inhibitoren selbst in der Regel keine nützliche antibakterielle Aktivität besitzen, werden sie mit einem Partner-Beta-Laktam koformuliert (Drawz & Bonomo, 2010). Die weite Verbreitung dieser Enzyme spiegelt die Übertragung ihrer Gene auf Plasmiden, Transposons und Integrons wider, die sich zwischen Bakterien bewegen (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Beta-Laktamasen erklären einen Großteil des Verlusts der Beta-Laktam-Aktivität im Laufe der Zeit, und Inhibitor-Kombinationen sind eine zentrale Strategie zur Erhaltung dieser Medikamente; das Thema ist grundlegend für die Lehre über antimikrobielle Resistenzen und Stewardship. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen und Medikamentenklassen zur pädagogischen Orientierung und ist keine Grundlage für Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Beta-Laktamase-vermittelte Resistenz ist ein globales Problem: Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen sind in Enterobacterales weit verbreitet, und Carbapenemasen (Serin-Enzyme wie KPC und Metallo-Enzyme wie NDM) haben sich international verbreitet. Ihre Ausbreitung wird durch mobile genetische Elemente vorangetrieben, die Resistenzgene innerhalb und zwischen Arten übertragen (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

Der Nachweis und die Meldung von Beta-Laktamasen basieren auf standardisierten phänotypischen und molekularen Tests sowie auf Breakpoints von Organisationen wie EUCAST und CLSI, während die Resistenzüberwachung Stewardship-Rahmenwerke informiert; diese Übersicht fasst die zugrunde liegende Enzymologie und Inhibitorstrategie zusammen, anstatt spezifische Richtlinien zu behandeln.

History

Das Phänomen geht der weiten Verbreitung von Penicillin voraus: Abraham und Chain (1940) berichteten über ein bakterielles Enzym, das Penicillin zerstören konnte, die erste Beschreibung dessen, was später als Beta-Laktamase bekannt wurde. Aufeinanderfolgende Wellen von Enzymen – staphylokokken-Penicillinase, plasmidvermittelte Breitband-Enzyme, Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen und Carbapenemasen – folgten jedem neuen Beta-Laktam, und Beta-Laktamase-Inhibitoren wurden ab den 1970er Jahren entwickelt, um ihnen entgegenzuwirken (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

Was macht eine Beta-Laktamase?

Es ist ein bakterielles Enzym, das den Beta-Laktam-Ring des Antibiotikums hydrolysiert (aufbricht) und den Wirkstoff inaktiviert, bevor er das Zielenzym Transpeptidase der Zellwand deaktivieren kann.

Warum werden Beta-Laktamase-Inhibitoren zusammen mit einem Beta-Laktam verabreicht?

Die meisten Inhibitoren haben selbst nur eine geringe antibakterielle Aktivität; sie binden und deaktivieren die Beta-Laktamase, sodass das Partner-Beta-Laktam sein Ziel erreichen kann, weshalb sie koformuliert und nicht allein verwendet werden.