Transgenerationale epigenetische Vererbung

Transgenerationale epigenetische Vererbung ist die Weitergabe epigenetischer Informationen – ohne Änderungen der DNA-Sequenz – über Generationen hinweg, einschließlich an Nachkommen, die selbst nie dem ursprünglichen Auslöser ausgesetzt waren. Sie ist eines der meistdiskutierten Themen in der Epigenetik, da das Genom in der Keimbahn und im frühen Embryo eine nahezu vollständige epigenetische Reprogrammierung durchläuft, die die meisten erworbenen Merkmale löschen sollte.

Definition

Transgenerationale epigenetische Vererbung ist die stabile Weitergabe eines umwelt- oder experimentell induzierten epigenetischen Zustands durch die Keimbahn an Generationen, die nicht direkt der induzierenden Bedingung ausgesetzt waren, vermittelt durch Träger wie DNA-Methylierung, Chromatinzustände oder kleine RNAs und nicht durch DNA-Sequenzänderungen.

Scope

Dieser Eintrag unterscheidet intergenerationale von echten transgenerationalen Effekten, erklärt die Reprogrammierungsbarriere, der jedes vererbte Merkmal entgehen muss, untersucht die potenziellen Träger vererbter Informationen und wägt die Evidenz in Modellorganismen gegen die viel schwächere Evidenz beim Menschen ab. Es handelt sich um eine Referenzbehandlung von Mechanismen und Evidenzstandards, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie wird echte transgenerationale Vererbung von direkten (intergenerationalen) Expositionseffekten unterschieden?
• Welche molekularen Träger können die Reprogrammierung der Keimbahn und des Embryos überleben?
• Wie stark ist die Evidenz bei Säugetieren im Vergleich zu Pflanzen, Nematoden und Fliegen?
• Welche experimentellen Kontrollen sind erforderlich, um Vererbung beim Menschen zu behaupten?

Key concepts

• Intergenerationale versus transgenerationale Effekte
• Reprogrammierung der Keimbahn und des Embryos
• Geprägte und entkommene Loci
• Small RNA-vermittelte Vererbung
• F0-F1-F2-F3 Generationenbilanzierung
• Störfaktoren durch gemeinsame Umwelt und Genetik

Mechanisms

Damit ein umweltbedingt erworbenes Merkmal transgenerational vererbt werden kann, muss es in die Keimbahn gelangen und zwei Wellen der genomweiten Reprogrammierung überleben – einmal in den primordialen Keimzellen und einmal nach der Befruchtung –, die normalerweise die Methylierung löschen und das Chromatin zurücksetzen (Reik et al., 2001). Kandidaten für Träger, die entgehen oder wiederhergestellt werden können, umfassen bestimmte DNA-Methylierungszustände, erhaltene Histonmodifikationen und kleine RNAs der Keimbahn (Heard & Martienssen, 2014). Die Generationenbilanzierung ist zentral: Da eine schwangere F0-Frau, ihr F1-Fötus und die F2-Keimbahn innerhalb dieses Fötus alle direkt exponiert sind, zeigen nur Effekte, die bis zur F3 (oder F2 über die väterliche Linie) anhalten, eine echte transgenerationale Übertragung. Der Bericht von Anway et al. (2005) über Vinclozolin-induzierte Effekte, die über Generationen hinweg bei Ratten persistieren, ist ein häufig zitiertes, aber auch häufig kritisch geprüftes Beispiel (Heard & Martienssen, 2014).

Clinical relevance

Das Thema prägt, wie Behauptungen, dass Expositionen der Vorfahren die Gesundheit der Nachkommen beeinflussen, interpretiert und bewertet werden sollten. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen und Evidenzstandards und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen, Prognosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Robuste experimentelle Evidenz für transgenerationale epigenetische Vererbung stammt hauptsächlich von Pflanzen und Wirbellosen wie Caenorhabditis elegans, mit begrenzterer und umstrittenerer Evidenz bei Säugetieren; die menschliche Evidenz ist weitgehend beobachtend und kann gemeinsame Umwelt- oder genetische Störfaktoren nicht ohne Weiteres ausschließen (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).

History

Das Interesse an nicht-genetischer Vererbung wuchs, als die Keimbahn-Reprogrammierung kartiert wurde (Reik et al., 2001) und als Tierexperimente die Persistenz induzierter Phänotypen über Generationen hinweg berichteten (Anway et al., 2005). Die Übersichtsarbeit von Heard und Martienssen aus dem Jahr 2014, pointiert untertitelt „Mythen und Mechanismen“, setzte den zeitgenössischen Evidenzstandard, indem sie gut belegte Befunde bei Wirbellosen und Pflanzen von überinterpretierten Säugetier-Behauptungen trennte.

Debates

Ist echte transgenerationale Vererbung bei Säugetieren etabliert?

Kritiker argumentieren, dass viele Säugetierberichte die F3-Generation nicht erreichen, keine adäquaten Kontrollen aufweisen oder eine fortgesetzte direkte Exposition und genetische Störfaktoren nicht ausschließen können, sodass die stärkste mechanistische Evidenz weiterhin bei Pflanzen und Wirbellosen liegt.

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

Warum ist transgenerationale Vererbung bei Säugetieren so schwer zu beweisen?

Da das Säugetiergenom zweimal epigenetisch reprogrammiert wird – in der Keimbahn und nach der Befruchtung – werden erworbene Merkmale normalerweise gelöscht, und da die Exposition einer schwangeren Frau gleichzeitig den Fötus und seine Keimbahn exponiert, erfordert der Nachweis der Vererbung die Beobachtung von mindestens drei Generationen unter kontrollierten Bedingungen.

Was trägt epigenetische Informationen zwischen den Generationen?

Kandidaten für Träger umfassen bestimmte DNA-Methylierungszustände, erhaltene Histonmodifikationen und kleine RNAs in der Keimbahn, aber welche davon wirken und wie zuverlässig, unterscheidet sich zwischen den Arten und bleibt eine aktive Forschungsfrage.