Kompetitive Hemmung

Kompetitive Hemmung tritt auf, wenn ein Inhibitor und das Substrat um dieselbe Bindungsstelle an einem Enzym konkurrieren, sodass immer nur einer von beiden das aktive Zentrum besetzen kann. Da mehr Substrat den Inhibitor verdrängen kann, erhöht die kompetitive Hemmung die scheinbare Km, während die maximale Geschwindigkeit Vmax unverändert bleibt.

Definition

Kompetitive Hemmung ist eine Form der reversiblen Hemmung, bei der der Inhibitor das freie Enzym am oder nahe dem aktiven Zentrum in gegenseitigem Ausschluss mit dem Substrat bindet, wodurch die scheinbare Km erhöht wird, ohne die Vmax zu verändern.

Scope

Der Eintrag behandelt die Bindungslogik kompetitiver Inhibitoren, deren charakteristischen Effekt auf Michaelis-Menten-Parameter, die Hemmkonstante Ki und wie die kompetitive Hemmung von anderen reversiblen Typen unterschieden wird. Es handelt sich um eine methodologische und biochemische Referenz, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Überwindet eine Erhöhung der Substratkonzentration die Hemmung?
• Bleibt die Vmax erhalten, während die scheinbare Km ansteigt?
• Wo bindet der Inhibitor relativ zur Substratbindungsstelle?

Key concepts

• Gegenseitiger Ausschluss von Inhibitor und Substrat
• Unveränderte Vmax, erhöhte scheinbare Km
• Hemmkonstante (Ki)
• Überwindbarkeit durch Substratüberschuss
• Lineweaver-Burk-Linien, die sich auf der 1/v-Achse schneiden

Key theories

Modell der gegenseitig ausschließenden Bindung

Kompetitive Hemmung wird modelliert, indem der Inhibitor und das Substrat das freie Enzym auf gegenseitig ausschließende Weise binden; die Steady-State-Behandlung sagt eine unveränderte Vmax und eine scheinbare Km voraus, die um den Faktor (1 + [I]/Ki) skaliert ist.

Mechanisms

Ein kompetitiver Inhibitor bindet das freie Enzym, typischerweise am oder überlappend mit dem aktiven Zentrum, und verhindert die Substratbindung, solange er gebunden ist. Da die Bindung reversibel und gegenseitig ausschließend ist, verschiebt eine Erhöhung der Substratkonzentration das Gleichgewicht zum Enzym-Substrat-Komplex und kann die Hemmung vollständig überwinden; daher bleibt die Vmax unverändert, während die scheinbare Km um den Faktor (1 + [I]/Ki) ansteigt (Goldstein, 1944; Cornish-Bowden, 2012). In einem doppelt-reziproken (Lineweaver-Burk) Diagramm schneiden sich die Linien für verschiedene Inhibitorkonzentrationen auf der 1/v-Achse. Für kompetitive Inhibitoren verknüpft die Cheng-Prusoff-Beziehung die gemessene IC50 mit Ki und der Substratkonzentration (Cheng & Prusoff, 1973).

Clinical relevance

Viele Medikamente sind kompetitive Inhibitoren, die dem natürlichen Substrat ähneln und um das aktive Zentrum konkurrieren; das Verständnis der Überwindbarkeit hilft zu erklären, warum ihre Wirkung von Substrat- oder Kofaktor-Spiegeln abhängen kann (Copeland, 2013). Dieser Eintrag beschreibt den Mechanismus zu Referenz- und Bildungszwecken und gibt keine Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen.

History

Die kinetische Unterscheidung der kompetitiven Hemmung von anderen reversiblen Typen wurde im Rahmen der Steady-State-Enzymkinetik bis in die 1940er Jahre formalisiert (Goldstein, 1944), und die Beziehung zwischen der experimentell bequemen IC50 und der intrinsischen Konstante Ki für kompetitive Inhibitoren wurde 1973 von Cheng und Prusoff dargelegt (Cheng & Prusoff, 1973).

Key figures

• Avram Goldstein
• Athel Cornish-Bowden
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff

Seminal works

• goldstein-1944
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

Woran erkennt man, dass ein Inhibitor kompetitiv ist?

Das Hinzufügen von mehr Substrat überwindet die Hemmung, die maximale Geschwindigkeit Vmax bleibt unverändert, und die scheinbare Km steigt an; in einem doppelt-reziproken Diagramm treffen sich die Linien für verschiedene Inhibitorlevel auf der 1/v-Achse.

Warum bleibt die Vmax bei kompetitiver Hemmung gleich?

Weil bei sehr hohen Substratkonzentrationen das Substrat den Inhibitor um das aktive Zentrum verdrängt, sodass das Enzym immer noch seine volle maximale Geschwindigkeit erreichen kann.