Checkpoint-Kinasen und DNA-Schadensantwort

Zellzyklus-Checkpoints sind Überwachungsmechanismen, die die Zellteilung anhalten, wenn das Genom geschädigt oder die Replikation unvollständig ist. Dies gibt der Zelle Zeit zur Reparatur, bevor sie fortfährt. Die DNA-Schadensantwort (DDR) ist das Signalnetzwerk, das Läsionen erkennt und den Alarm über apikale und Effektor-Kinasen weiterleitet, wodurch Arrest, Reparatur und, falls erforderlich, der Zelltod koordiniert werden.

Definition

Die DNA-Schadensantwort ist ein Signaltransduktionsnetzwerk, in dem Sensorproteine DNA-Läsionen oder gestoppte Replikation erkennen und Checkpoint-Kinasen aktivieren, die den Zellzyklus anhalten und die Reparatur fördern. Die Checkpoints selbst sind die regulierten Punkte, an denen der Fortschritt blockiert wird, bis die Bedingungen korrigiert sind.

Scope

Dieser Eintrag behandelt, wie DNA-Schäden erkannt werden, wie das Signal von den Kinasen ATM, ATR, CHK1 und CHK2 weitergeleitet wird, wie diese Signale die G1/S-, Intra-S- und G2/M-Checkpoints durchsetzen und wie die Antwort mit der DNA-Reparatur und dem p53-Signalweg integriert ist. Es handelt sich um einen mechanistischen Referenzeintrag, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie erkennt eine Zelle verschiedene Arten von DNA-Schäden?
• Wie wird ein Schadenssignal verstärkt und an die Zellzyklusmaschinerie übertragen?
• Was unterscheidet die G1/S-, Intra-S- und G2/M-Checkpoints?
• Wann wechselt die Antwort von Arrest und Reparatur zum Zelltod?

Key concepts

• Sensoren, Transduktoren und Effektoren der DDR
• ATM- und ATR-Apikal-Kinasen
• CHK1- und CHK2-Effektor-Kinasen
• G1/S-, Intra-S- und G2/M-Checkpoints
• p53-abhängiger Checkpoint-Arm
• Kopplung von Checkpoints an die DNA-Reparatur
• Genomische Instabilität bei Checkpoint-Versagen

Mechanisms

Doppelstrangbrüche aktivieren vorwiegend die Kinase ATM, während einzelsträngige DNA an gestoppten Replikationsgabeln ATR aktiviert; diese apikalen Kinasen phosphorylieren große Substratnetzwerke und aktivieren die Effektor-Kinasen CHK2 bzw. CHK1 (Matsuoka et al., 2007). Die Effektor-Kinasen und ATM/ATR zielen auf die Zellzyklusmaschinerie ab, um den Arrest an der G1/S-Grenze, innerhalb der S-Phase und am G2/M-Übergang durchzusetzen, und sie stabilisieren und aktivieren p53, um den Arrest zu verstärken und, falls erforderlich, die Apoptose auszulösen (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009). Die Checkpoint-Antwort ist eng mit der DNA-Reparatur gekoppelt, die selbst über die Zellzyklusphasen hinweg reguliert wird, sodass der geeignete Reparaturweg funktioniert, während der Fortschritt angehalten wird (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001).

Clinical relevance

Vererbte oder erworbene Defekte in DDR-Genen verursachen genomische Instabilität und prädisponieren für Krebs. Die DDR ist der konzeptionelle Rahmen zum Verständnis der Wirkung DNA-schädigender Therapien und von Wirkstoffen, die auf Checkpoint-Kinasen abzielen (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009). Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen, die für Krankheit und Therapie relevant sind, und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Der Inhalt spiegelt grundlegende und integrative molekulare Forschung zur Checkpoint-Kontrolle und DNA-Schadensantwort wider (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008). Es handelt sich um mechanistisches Referenzmaterial, nicht um klinische Praxisleitlinien.

History

Das Konzept der Checkpoints als regulierte Arrestpunkte wurde formuliert, als Forscher erkannten, dass Zellen die Genomintegrität aktiv überwachen, anstatt automatisch fortzuschreiten. Die Identifizierung von ATM und ATR als apikale Sensoren und von CHK1/CHK2 als Effektoren, zusammen mit der Kartierung ihrer umfangreichen Substratnetzwerke, etablierte das moderne Bild der DNA-Schadensantwort und ihrer Kopplung an Reparatur und p53 (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007).

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem Checkpoint und der DNA-Reparatur?

Ein Checkpoint ist eine signalinduzierte Pause im Zellzyklus, während die DNA-Reparatur die enzymatische Korrektur der Läsion ist; der Checkpoint schafft das Zeitfenster, in dem die Reparatur stattfinden kann.

Was bewirken ATM und ATR?

Sie sind apikale Checkpoint-Kinasen, die DNA-Schäden bzw. Replikationsstress erkennen und die Signalkaskade initiieren, die den Zellzyklus anhält und die Reparatur fördert.