Apoptose und Todesrezeptoren

Apoptose ist eine genetisch programmierte, energieabhängige Form des Zelltods, die eine Zelle sauber zerlegt, ohne Entzündungen hervorzurufen. Der extrinsische Signalweg wird ausgelöst, wenn Liganden der Tumornekrosefaktor-Familie an Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche binden und intrazelluläre Komplexe bilden, die das apoptotische Programm starten.

Definition

Apoptose ist ein regulierter, nicht-entzündlicher Modus des Zelltods, gekennzeichnet durch Zellschrumpfung, Chromatin-Kondensation und Fragmentierung in membranumhüllte Körper; Todesrezeptoren sind zelloberflächenständige Mitglieder der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, die bei Ligandenbindung den extrinsischen apoptotischen Signalweg initiieren.

Scope

Dieser Eintrag behandelt das Konzept und die Morphologie der Apoptose, die Todesrezeptorfamilie und ihre Liganden, den Aufbau des Todes-induzierenden Signalkomplexes und wie extrinsische Signale mit der breiteren apoptotischen Maschinerie verbunden sind. Er ergänzt die Begleiteinträge zu Kaspasen und zum mitochondrialen BCL-2-Signalweg. Es handelt sich um einen mechanistischen Referenzeintrag, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Was unterscheidet Apoptose von anderen Formen des Zelltods?
• Wie übertragen Todesrezeptoren ein Todessignal über die Membran?
• Was ist der Todes-induzierende Signalkomplex und wie bildet er sich?
• Wie ist der extrinsische Signalweg mit dem mitochondrialen Signalweg gekoppelt?

Key concepts

• Programmierter Zelltod
• Extrinsische versus intrinsische Apoptose
• Todesrezeptoren (Fas/CD95, TNFR1, TRAIL-Rezeptoren)
• Todes-induzierender Signalkomplex (DISC)
• Adapterproteine (FADD, TRADD)
• Initiator-Kaspase-Rekrutierung
• Nicht-entzündliche Beseitigung apoptotischer Zellen

Mechanisms

Todesrezeptoren wie Fas/CD95 sowie die TNF- und TRAIL-Rezeptoren werden aktiviert, wenn ihre kognaten Liganden binden, was zu einer Rezeptorclusterung und der Rekrutierung von Adapterproteinen durch gemeinsame Todesdomänen-Interaktionen führt (Ashkenazi & Dixit, 1998). Dies bildet einen Todes-induzierenden Signalkomplex, der Initiator-Kaspasen rekrutiert und aktiviert, wodurch die Protease-Kaskade ausgelöst wird, die die Apoptose ausführt (Hengartner, 2000). Die TNF-Rezeptor-Signalgebung ist komplexer und verzweigt sich je nach Zusammensetzung des Rezeptorkomplexes in Überlebens- und Todes-Signalwege (Wajant et al., 2003). In vielen Zelltypen wird das extrinsische Signal über den mitochondrialen Signalweg verstärkt, wodurch die Todesrezeptor-Aktivierung mit der intrinsischen Maschinerie verbunden wird (Hengartner, 2000).

Clinical relevance

Zu wenig Apoptose trägt zu Krebs und Autoimmunerkrankungen bei, während zu viel Apoptose bei degenerativen und ischämischen Zuständen eine Rolle spielt, was die Balance des Zelltods zu einem zentralen Aspekt der Krankheitspathogenese macht (Thompson, 1995). Das Todesrezeptor-System ist eine konzeptionelle Grundlage für das Verständnis der immunvermittelten Zellabtötung und apoptosegerichteter therapeutischer Strategien. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Der Inhalt spiegelt grundlegende Übersichtsartikel zur Apoptose und Todesrezeptor-Signalgebung wider (Hengartner, 2000; Ashkenazi & Dixit, 1998; Thompson, 1995) sowie die konsensuale Nomenklatur des Zelltods des Nomenclature Committee on Cell Death (Kroemer et al., 2009), die die Definition von Zelltod-Modi standardisiert. Es handelt sich um mechanistisches Referenzmaterial, nicht um klinische Praxisleitlinien.

History

Apoptose wurde als ein eigenständiger, programmierter Modus des Zelltods, getrennt von der Nekrose, mit ihrer eigenen charakteristischen Morphologie erkannt. Die Entdeckung, dass Oberflächenrezeptoren der Tumornekrosefaktor-Familie dieses Programm direkt auslösen können, definierte den extrinsischen Signalweg, und nachfolgende Arbeiten kartierten die Adapter- und Kaspase-Rekrutierungsereignisse und standardisierten die Zelltod-Terminologie (Ashkenazi & Dixit, 1998; Kroemer et al., 2009).

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Avi Ashkenazi
• Vishva M. Dixit
• Craig B. Thompson
• Guido Kroemer

Seminal works

• hengartner-2000
• ashkenazi-dixit-1998
• thompson-1995

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich Apoptose von Nekrose?

Apoptose ist ein geordnetes, energieabhängiges Programm, das die Zelle in membranumhüllte Körper verpackt, um eine saubere Entfernung ohne Entzündung zu ermöglichen, während Nekrose typischerweise eine unkontrollierte Lyse ist, die Zellinhalte freisetzt und eine Entzündungsreaktion hervorruft.

Was ist der extrinsische apoptotische Signalweg?

Es ist der Weg, bei dem die Ligandenbindung an zelloberflächenständige Todesrezeptoren Adapter und Initiator-Kaspasen an einem Todes-induzierenden Signalkomplex rekrutiert und das Todesprogramm von außerhalb der Zelle startet.