Kaspasen und apoptotische Signalgebung

Kaspasen sind Cysteinproteasen, die Substrate nach Aspartatresten spalten und als zentrale Ausführende der Apoptose dienen. Sie werden als inaktive Vorläufer produziert und durch eine regulierte Kaskade aktiviert, in der Initiator-Kaspasen Exekutor-Kaspasen einschalten, die dann die Zelle abbauen.

Definition

Kaspasen sind intrazelluläre Cystein-Aspartat-Proteasen, die, sobald sie durch proteolytische Prozessierung oder durch Rekrutierung zu Aktivierungsplattformen aktiviert werden, einen definierten Satz zellulärer Substrate spalten, um den kontrollierten Abbau der Zelle während der Apoptose durchzuführen.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Kaspase-Familie, die Unterscheidung zwischen Initiator- und Exekutor-Kaspasen, die Mechanismen, die sie aktivieren, das Apoptosom und andere Aktivierungsplattformen sowie die Substratspaltungsereignisse, die den apoptotischen Phänotyp hervorrufen. Er ergänzt die Einträge zu Todesrezeptoren und der BCL-2-Familie. Es handelt sich um einen mechanistischen Referenzeintrag, nicht um eine klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie werden Kaspasen bis zum Bedarf inaktiv gehalten und dann eingeschaltet?
• Was unterscheidet Initiator- von Exekutor-Kaspasen?
• Wie konvergieren der extrinsische und intrinsische Signalweg bei der Kaspase-Aktivierung?
• Welche Substratspaltungen erzeugen die Morphologie der Apoptose?

Key concepts

• Cystein-Aspartat-Proteasen
• Prokaspasen (Zymogene)
• Initiator-Kaspasen (z.B. Caspase-8, Caspase-9)
• Exekutor-Kaspasen (z.B. Caspase-3, Caspase-7)
• Apoptosom (Apaf-1/Cytochrom c/Caspase-9)
• Induzierte Proximity-Aktivierung
• Substratspaltung und der apoptotische Phänotyp

Mechanisms

Kaspasen existieren als inaktive Zymogene. Initiator-Kaspasen werden durch Rekrutierung zu Plattformen aktiviert, die sie in räumliche Nähe bringen, einschließlich des Todes-induzierenden Signalkomplexes des extrinsischen Signalwegs und des Apoptosoms des intrinsischen Signalwegs, in dem aus Mitochondrien freigesetztes Cytochrom c einen Apaf-1-Komplex nukleiert, der Caspase-9 aktiviert (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). Aktive Initiator-Kaspasen spalten und aktivieren dann Exekutor-Kaspasen wie Caspase-3, die eine breite Palette von Substraten spalten, um die Zelle abzubauen, was die charakteristischen biochemischen und morphologischen Merkmale der Apoptose erklärt (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Diese hierarchische Kaskade ermöglicht es sowohl dem extrinsischen als auch dem intrinsischen Signalweg, auf eine gemeinsame Ausführungsmaschinerie zu konvergieren.

Clinical relevance

Da Kaspasen die Effektoren der Apoptose sind, trägt ihre Dysregulation zu Krankheiten mit unzureichendem Zelltod, wie Krebs, und mit übermäßigem Zelltod, wie Neurodegeneration, bei, und sie sind ein lange untersuchtes konzeptionelles Ziel zur Modulation der Apoptose (Thornberry & Lazebnik, 1998). Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Der Inhalt spiegelt grundlegende Übersichtsartikel und Primärarbeiten wider, die die Struktur, Aktivierung und Funktion von Kaspasen definieren (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). Es handelt sich um mechanistisches Referenzmaterial, nicht um klinische Praxisleitlinien.

History

Die Erkenntnis, dass eine konservierte Protease, die mit dem Nematoden-Todesgen CED-3 verwandt ist, die Apoptose ausführt, etablierte Kaspasen als zentrale Todeseffektoren. Nachfolgende Arbeiten definierten die Initiator-Exekutor-Hierarchie, identifizierten die Substrate, deren Spaltung den apoptotischen Phänotyp hervorruft, und enthüllten das Apoptosom als Aktivierungsplattform, die die mitochondriale Cytochrom-c-Freisetzung mit Caspase-9 verbindet (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Initiator- und Exekutor-Kaspasen?

Initiator-Kaspasen werden zuerst an Signalplattformen aktiviert und spalten dann Exekutor-Kaspasen, die den Großteil der Substratspaltung durchführen, die die Zelle abbaut.

Was ist das Apoptosom?

Es ist die Aktivierungsplattform des intrinsischen Signalwegs, die sich bildet, wenn aus Mitochondrien freigesetztes Cytochrom c mit Apaf-1 zusammenkommt, um die Initiator-Caspase-9 zu rekrutieren und zu aktivieren.