Arzneimittel-Elimination und Clearance

Die Arzneimittel-Elimination ist die irreversible Entfernung eines Arzneimittels aus dem Körper, die durch Metabolismus (hauptsächlich hepatische Biotransformation) und Exkretion (hauptsächlich renal und biliär) erfolgt. Ihr zentrales quantitatives Maß ist die Clearance – das Volumen Plasma, das pro Zeiteinheit effektiv von einem Arzneimittel befreit wird. Die Clearance ist zusammen mit dem Verteilungsvolumen einer der beiden fundamentalen pharmakokinetischen Parameter und der primäre Bestimmungsfaktor der Steady-State-Exposition, die bei einer gegebenen Dosisrate erreicht wird.

Definition

Clearance ist die Proportionalitätskonstante, die die Rate der Arzneimittel-Elimination mit der Plasmakonzentration in Beziehung setzt; äquivalent dazu ist sie das Plasmavolumen, aus dem das Arzneimittel pro Zeiteinheit vollständig entfernt wird, und die Gesamt-Clearance ist die Summe der Clearances jedes eliminierenden Organs.

Scope

Dieses Thema behandelt die organischen und enzymatischen Wege der Arzneimittel-Elimination, das Konzept und die Additivität der Clearance, die Unterscheidung zwischen intrinsischer und Organ-Clearance sowie den Einfluss der Plasmaproteinbindung und des Blutflusses. Es wird als pharmakokinetisches und physikochemisches Thema behandelt, nicht als Dosierungsanleitung.

Core questions

• Auf welchen Wegen wird ein Arzneimittel aus dem Körper eliminiert?
• Wie ist die Clearance definiert und warum ist sie der Schlüsselparameter für die Steady-State-Exposition?
• Wie wirken intrinsische Clearance, Proteinbindung und Organblutfluss zusammen, um die Organ-Clearance zu bestimmen?

Key concepts

• Gesamt- (systemische) Clearance
• Hepatische Clearance
• Renale Clearance
• Intrinsische Clearance
• Extraktionsrate
• Flusslimitierte vs. kapazitätslimitierte Elimination
• Elimination erster Ordnung vs. nullter Ordnung (sättigbar)
• Freie Fraktion und mikrosomale Bindung

Key theories

Gut durchmischtes (venöses Gleichgewichts-) Modell der hepatischen Clearance

Die hepatische Clearance wird üblicherweise als Funktion des Leberblutflusses, des ungebundenen Arzneimittelanteils und der intrinsischen Clearance beschrieben; das Modell erklärt, warum Arzneimittel mit hoher Extraktionsrate flusslimitiert sind, während Arzneimittel mit niedriger Extraktionsrate durch intrinsische Clearance und Bindung limitiert sind, und untermauert die Vorhersage der Clearance aus In-vitro-Daten.

Mechanisms

Ein Arzneimittel wird eliminiert, wenn es chemisch umgewandelt (metabolisiert) oder physikalisch entfernt (ausgeschieden) wird. Die Leber biotransformiert viele Arzneimittel über Cytochrom P450 und konjugierende Enzyme; die Niere scheidet Arzneimittel und Metaboliten durch Filtration, Sekretion und Reabsorption aus; und die Galle bietet einen zusätzlichen Weg. Der Beitrag jedes Organs ist seine Clearance, und diese addieren sich zur Gesamt-Clearance. Für die Leber kann die Clearance mit dem Blutfluss, dem ungebundenen Arzneimittelanteil und der intrinsischen metabolischen Kapazität in Beziehung gesetzt werden: Arzneimittel mit hoher Extraktionsrate werden hauptsächlich durch den Blutfluss begrenzt, während Arzneimittel mit niedriger Extraktionsrate empfindlich auf Änderungen der Proteinbindung und Enzymaktivität reagieren. Die in vitro gemessene scheinbare intrinsische Clearance muss für die unspezifische Bindung im Assay korrigiert werden, um das In-vivo-Verhalten vorherzusagen (Austin, 2002). Die meisten Arzneimittel werden nach der Kinetik erster Ordnung eliminiert, aber sättigbare Prozesse können eine dosisabhängige Elimination nullter Ordnung hervorrufen. Bei vielen Arzneimitteln variiert die Gesamt-Clearance stark und korreliert mit physikochemischen und Bindungseigenschaften (Obach, 2008).

Clinical relevance

Die Clearance ist der Parameter, der konzeptionell die Erhaltungsdosisrate bestimmt, die erforderlich ist, um eine gegebene Steady-State-Exposition aufrechtzuerhalten, und Änderungen der Clearance (zum Beispiel mit der Organfunktion oder Arzneimittelwechselwirkungen) verändern diese Exposition. Dieser Eintrag erklärt das Konzept und seine Determinanten auf Referenzebene und ist keine Grundlage für Dosierungs- oder individualisierte Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die In-vitro-in-vivo-Extrapolation der Clearance aus metabolischen Stabilitätsassays ist ein Standardbestandteil der Arzneimittelentwicklung, vorausgesetzt, die Assay-Bindung wird berücksichtigt (Austin, 2002). Kompendien menschlicher pharmakokinetischer Parameter dokumentieren den beobachteten Bereich der Clearance-Werte und deren Korrelate und unterstützen Erwartungen während der Kandidatencharakterisierung (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Die Clearance wurde im zwanzigsten Jahrhundert aus der Nierenphysiologie in die Pharmakokinetik übernommen und zu einem vereinheitlichenden Rahmenwerk entwickelt, das den Organblutfluss, die Bindung und die intrinsische metabolische Kapazität in Beziehung setzt, formalisiert in Texten wie Gibaldi und Perrier (1982). Spätere Arbeiten konzentrierten sich auf die Vorhersage der Clearance aus In-vitro-Stoffwechseldaten, einschließlich Korrekturen für die Assay-Bindung (Austin, 2002), und auf die Kartierung der Clearance über große Arzneimitteldatensätze (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

Was ist die Arzneimittel-Clearance?

Clearance ist das Plasmavolumen, aus dem ein Arzneimittel pro Zeiteinheit vollständig entfernt wird. Sie fasst die Gesamteffizienz des Körpers bei der Eliminierung des Arzneimittels zusammen und bestimmt zusammen mit dem Verteilungsvolumen die Halbwertszeit des Arzneimittels.

Was ist der Unterschied zwischen intrinsischer Clearance und Organ-Clearance?

Die intrinsische Clearance spiegelt die inhärente metabolische Kapazität der Enzyme eines Organs in Abwesenheit von Blutfluss- und Bindungsgrenzen wider. Die Organ-Clearance ist das, was tatsächlich im Körper erreicht wird, wo der Blutfluss zum Organ und der ungebundene Arzneimittelanteil ebenfalls die Elimination einschränken.