Mechanismen der Arzneimittelabsorption

Arzneimittelabsorption ist die Bewegung eines Arzneimittels von seinem Verabreichungsort in den systemischen Kreislauf. Bei oral verabreichten Arzneimitteln – dem häufigsten Verabreichungsweg – bedeutet dies das Überwinden des gastrointestinalen Epithels, ein Schritt, der durch die Auflösung des Arzneimittels und seine Fähigkeit, Zellmembranen zu durchdringen, gesteuert wird. Die Absorption ist einer der vier ADME-Prozesse und ein entscheidender Faktor dafür, wie viel einer verabreichten Dosis zur Wirkung gelangt.

Definition

Arzneimittelabsorption ist der Prozess, bei dem ein Arzneimittel von seinem Verabreichungsort über biologische Membranen in den systemischen Kreislauf gelangt, hauptsächlich bestimmt durch die Auflösung und die Membranpermeabilität über passive und trägervermittelte Wege.

Scope

Dieses Thema behandelt die Wege, auf denen Arzneimittel biologische Barrieren überwinden, die molekularen Mechanismen der Membranpermeation (passive Diffusion, trägervermittelter Transport und parazellulärer Durchtritt) sowie die physikochemischen Eigenschaften, die diese steuern. Es behandelt die Absorption als pharmakokinetisches und physikochemisches Thema; es liefert keine Dosierungs- oder Formulierungsanweisungen.

Core questions

• Durch welche Mechanismen überwinden Arzneimittelmoleküle Epithelmembranen?
• Welche physikochemischen Eigenschaften machen ein Molekül gut oder schlecht resorbierbar?
• Wie begrenzen Löslichkeit und Permeabilität gemeinsam die orale Absorption?

Key concepts

• Passive transzelluläre Diffusion
• Trägervermittelter (aktiver) Transport
• Parazellulärer Transport
• Auflösung und Löslichkeit
• Permeabilität
• Lipophilie (logP / logD)
• Ionisierung und die pH-Partitions-Hypothese
• Efflux-Transporter (z.B. P-Glykoprotein)

Key theories

Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem (BCS)

Amidon und Kollegen schlugen vor, Arzneimittel nach ihrer wässrigen Löslichkeit und intestinalen Permeabilität in vier Klassen einzuteilen, was einen Rahmen bietet, der die In-vitro-Auflösung mit der In-vivo-Absorption verknüpft und vorhersagt, welche Verbindungen absorptionslimitiert sind.

Fünferregel

Lipinskis Analyse brachte eine schlechte orale Absorption und Permeabilität mit Molekülen in Verbindung, die Schwellenwerte bei Molekulargewicht, Lipophilie (logP) sowie Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren überschreiten, was medizinischen Chemikern strukturelle Richtlinien für die Entwicklung resorbierbarer Verbindungen gab.

Mechanisms

Ein Arzneimittel muss sich zunächst in den gastrointestinalen Flüssigkeiten auflösen und dann das Darmepithel durchdringen. Die meisten kleinen lipophilen Arzneimittel überwinden die Membran durch passive transzelluläre Diffusion, angetrieben durch den Konzentrationsgradienten und begünstigt durch eine geeignete Lipophilie und geringe Wasserstoffbrückenbindungskapazität; der Ionisierungsgrad, bestimmt durch den pKa-Wert des Arzneimittels und den lokalen pH-Wert, moduliert den Anteil, der diffundieren kann (die pH-Partitions-Hypothese). Polare oder geladene Moleküle können stattdessen trägervermittelte Transporter nutzen oder zwischen den Zellen durch Tight Junctions (parazellulärer Weg) passieren. Sowohl passive als auch trägervermittelte Prozesse wirken häufig für dasselbe Arzneimittel zusammen (Sugano, 2010). Efflux-Transporter wie P-Glykoprotein können Arzneimittel zurück in das Lumen pumpen und die Nettoabsorption reduzieren. Ob eine Verbindung letztendlich absorptionslimitiert ist, hängt vom Zusammenspiel von Löslichkeit und Permeabilität ab, das durch das BCS (Amidon, 1995) erfasst wird.

Clinical relevance

Absorptionsmechanismen erklären, warum einige Arzneimittel gut für die orale Verabreichung geeignet sind, während andere alternative Wege erfordern, und warum Formulierung und Nahrung den Absorptionsgrad beeinflussen können. Dieser Eintrag beschreibt die Determinanten der Absorption konzeptionell und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Verabreichungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem untermauert regulatorische Rahmenbedingungen für Biowaiver, bei denen In-vitro-Auflösungsdaten In-vivo-Bioäquivalenzstudien für bestimmte hochlösliche, hochpermeable Arzneimittel ersetzen können (Amidon, 1995). Permeabilitäts- und Löslichkeitsscreening-Assays sind Standardwerkzeuge im frühen ADME-Bereich, die im Lichte physikochemischer Designregeln interpretiert werden (Lipinski, 2001).

History

Die pH-Partitions-Hypothese aus der Mitte des 20. Jahrhunderts fasste die Absorption in Bezug auf Lipidlöslichkeit und Ionisierung. Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem (1995) fasste sie um die gemeinsamen Rollen von Löslichkeit und Permeabilität neu, und die Fünferregel (2001) übersetzte Absorptionsdeterminanten in strukturelle Richtlinien, wodurch das Absorptionsdenken in das frühe Arzneimitteldesign integriert wurde. Die Erkenntnis, dass trägervermittelte und passive Wege koexistieren, hat seitdem das einfache Bild der passiven Diffusion verfeinert (Sugano, 2010).

Debates

Wie viel der Arzneimittelabsorption ist trägervermittelt im Vergleich zu passiv?

Eine langjährige Frage ist, ob die passive transzelluläre Diffusion die intestinale Absorption dominiert oder ob Transporter eine größere, manchmal unterschätzte Rolle spielen; die Konsensmeinung ist, dass passive und trägervermittelte Prozesse koexistieren, wobei ihr relativer Beitrag je nach Verbindung variiert.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen passiver und aktiver Arzneimittelabsorption?

Passive Absorption (Diffusion) bewegt das Arzneimittel entlang seines Konzentrationsgradienten ohne Energie oder einen Träger, was lipophile, ungeladene Moleküle begünstigt. Aktive oder trägervermittelte Absorption nutzt Membrantransportproteine und kann das Arzneimittel gegen einen Gradienten bewegen; die beiden wirken oft für dieselbe Verbindung zusammen.

Warum werden einige Arzneimittel bei oraler Einnahme schlecht resorbiert?

Eine schlechte orale Absorption spiegelt in der Regel eine geringe wässrige Löslichkeit, eine geringe Membranpermeabilität oder beides wider – die Kombination, die durch das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem erfasst wird – und kann durch Efflux-Transporter und Metabolismus in der Darmwand verstärkt werden.