Pathogenese der Atherosklerose

Atherosklerose ist eine chronische Erkrankung der Arterienwand, bei der sich Lipide, Entzündungszellen und extrazelluläre Matrix ansammeln und Plaques (Atherome) bilden, die das Lumen verengen und rupturieren können. Ihre Pathogenese ist die Abfolge von Ereignissen – von endothelialer Dysfunktion und Lipoproteinretention bis hin zu Entzündung, Plaquewachstum und Instabilität –, die der koronaren Herzkrankheit und den meisten ischämischen kardiovaskulären Ereignissen zugrunde liegt.

Definition

Atherosklerose ist eine progressive entzündliche und lipidgetriebene Erkrankung mittlerer und großer Arterien, gekennzeichnet durch die intime Akkumulation von cholesterinbeladenen Zellen und Matrix, die Plaques bilden, welche das Lumen verengen und rupturieren oder erodieren können, um eine Thrombose auszulösen.

Scope

Dieses Thema behandelt die biologischen Mechanismen, durch die atherosklerotische Plaques entstehen, wachsen und instabil werden, mit Schwerpunkt auf dem Endothel, der Lipoproteinretention und der Entzündungsreaktion. Es bildet die mechanistische Grundlage für den Bereich der koronaren Herzkrankheit und befasst sich nicht mit dem Screening oder der Behandlung von Einzelpersonen.

Core questions

• Wie initiieren endotheliale Dysfunktion und Lipoproteinretention die Plaquebildung?
• Welche Rolle spielen Entzündung und das Immunsystem bei der Plaqueprogression?
• Was macht eine Plaque anfällig für Ruptur oder Erosion?
• Wie hängt die Plaquebiologie mit den akuten Koronarsyndromen zusammen?

Key concepts

• Endotheliale Dysfunktion
• Lipoproteinretention und -modifikation
• Schaumzellen
• Fettstreifen
• Fibröse Kappe und nekrotischer Kern
• Vulnerable (rupturanfällige) Plaque
• Plaqueerosion

Key theories

Response-to-Retention- / Entzündungshypothese

Die Atherogenese beginnt, wenn Apolipoprotein-B-haltige Lipoproteine in der subendothelialen Intima retiniert und modifiziert werden, was eine Entzündungsreaktion hervorruft, bei der Monozyten-abgeleitete Makrophagen Lipide aufnehmen, um zu Schaumzellen zu werden, wodurch eine chronische immun-entzündliche Läsion anstelle einer passiven Lipideinlagerung aufrechterhalten wird.

Endotheliale Dysfunktion als initiierender Schritt

Der Verlust der normalen endothelialen Homöostase – begünstigt durch gestörten Fluss an arteriellen Verzweigungspunkten und durch Risikofaktoren – erhöht die Permeabilität und die Expression von Adhäsionsmolekülen, was den Lipoproteineintritt und die Leukozytenrekrutierung ermöglicht, die die Plaquebildung einleiten.

Mechanisms

Die Atherogenese beginnt dort, wo das Endothel dysfunktional wird, insbesondere an Stellen gestörter Blutströmung, was die Permeabilität für Apolipoprotein-B-Lipoproteine und die Expression von Leukozyten-Adhäsionsmolekülen erhöht (Gimbrone, 2016). Retinierte Lipoproteine werden oxidativ modifiziert und von rekrutierten Monozyten-abgeleiteten Makrophagen aufgenommen, die zu lipidbeladenen Schaumzellen werden und die früheste sichtbare Läsion, den Fettstreifen, bilden (Libby, 2002). Anhaltende Entzündung, Migration von glatten Muskelzellen und Matrixsynthese bilden eine fibröse Kappe über einem lipidreichen nekrotischen Kern; eine Ausdünnung dieser Kappe und anhaltende Entzündung führen zu einer vulnerablen Plaque, die zur Ruptur neigt, während eine oberflächliche Erosion auch thrombogene Oberflächen freilegen kann, was die Plaquebiologie mit akuten Koronarereignissen verbindet (Hansson, 2005; Libby, 2011).

Clinical relevance

Da die koronare Atherosklerose das Substrat für die meisten myokardialen Ischämien und Infarkte ist, erklärt ihre Pathogenese, warum Risikofaktoren wie Dyslipidämie und Entzündung von Bedeutung sind und warum die Plaquestabilität – nicht nur der Stenosegrad – das akute Risiko bestimmt (Libby, 2019). Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen zur Unterstützung der Evidenzbewertung und ist keine Anleitung zur Behandlung von Patienten.

Epidemiology

Atherosklerose liegt der Mehrheit der ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugrunde, der weltweit häufigsten Todesursache; ihre Prävalenz steigt mit dem Alter und der Belastung durch kardiovaskuläre Risikofaktoren, obwohl epidemiologische Details im übergeordneten Bereich und nicht hier behandelt werden.

Evidence & guidelines

Das entzündliche Modell der Atherogenese wird durch umfangreiche experimentelle und translationale Forschung gestützt, die in wichtigen Übersichtsartikeln zusammengefasst ist (Libby, 2011; Libby, 2019); die klinische Behandlung der resultierenden Erkrankung wird in Leitlinien zur kardiovaskulären Prävention und zu Koronarsyndromen behandelt und nicht in diesem mechanistischen Eintrag.

History

Die Pathologie des 19. und frühen 20. Jahrhunderts betrachtete Atherosklerose weitgehend als passive Lipideinlagerung. Ab dem späten 20. Jahrhundert wurde sie durch Arbeiten, die von Libby (2002) und Hansson (2005) zusammengefasst wurden, als chronische entzündliche und immunologische Erkrankung neu definiert, und Gimbrone (2016) betonte das Endothel und die Hämodynamik als auslösende Faktoren, eine Verschiebung, die Forschung und Therapie weiterhin prägt (Libby, 2011).

Debates

Plaqueruptur versus Plaqueerosion als Ursache akuter Ereignisse

Klassische Modelle betonen die Ruptur einer dünnwandigen, lipidreichen Plaque, aber ein erheblicher Teil der Koronarthrombosen entsteht durch oberflächliche Erosion weniger entzündeter Plaques, und der relative Beitrag und die spezifische Biologie der Erosion bleiben aktive Forschungsfragen.

Key figures

• Peter Libby
• Göran K. Hansson
• Michael A. Gimbrone

Seminal works

• libby-2002
• hansson-2005
• gimbrone-2016

Frequently asked questions

Ist Atherosklerose nur die Ansammlung von Cholesterin in den Arterien?

Cholesterin-transportierende Lipoproteine sind zentral, aber die Krankheit wird heute als chronischer Entzündungsprozess verstanden: retinierte und modifizierte Lipoproteine provozieren eine Immunantwort, und Entzündungen treiben das Plaquewachstum und die Instabilität voran, nicht nur eine passive Lipideinlagerung.

Warum kann eine kleinere Plaque gefährlicher sein als eine größere?

Akute Koronarereignisse hängen stärker von der Plaquestabilität ab als davon, wie stark die Plaque die Arterie verengt. Eine moderate Plaque mit einer dünnen, entzündeten fibrösen Kappe kann rupturieren und eine Thrombose auslösen, während eine größere, aber stabile Plaque dies möglicherweise nicht tut.