Antivirale Medikamentenklassen und Wirkmechanismen

Antivirale Medikamente werden nach dem Schritt des viralen Replikationszyklus gruppiert, den sie blockieren – Anheftung und Eintritt, Genomreplikation, Polyproteinverarbeitung, Integration oder Freisetzung. Da Viren die Wirtsmaschinerie nutzen, wird jede Klasse danach beurteilt, wie selektiv sie ein virales Ziel angreift, während sie den Wirt schont, was die Grundlage ihres therapeutischen Index ist.

Definition

Antivirale Medikamentenklassen sind Kategorien von Wirkstoffen, die durch den viralen Replikationsschritt und das molekulare Ziel definiert sind, das sie hemmen – zum Beispiel virale Polymerasen, Proteasen, Integrasen, Eintrittsrezeptoren oder Freisetzungsenzyme – wobei jede Klasse einen gemeinsamen Wirkmechanismus aufweist, der die Virusausbreitung unterdrückt.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten antiviralen Mechanismen und die Medikamentenklassen, die diese nutzen: Entry- und Fusionshemmer, Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Polymerasehemmer, Proteasehemmer, Integrasehemmer und Neuraminidase-(Freisetzungs-)Hemmer. Es erklärt, wie jede Klasse auf molekularer Ebene wirkt. Es enthält keine Dosierungs- oder Verschreibungsempfehlungen.

Core questions

• Welche Schritte der viralen Replikation sind medikamentöse Ziele?
• Wie unterscheiden sich Nukleosid-Analoga von Nicht-Nukleosid-Inhibitoren?
• Warum wirken Protease- und Integrasehemmer gegen Retroviren wie HIV?
• Wie wirken Neuraminidasehemmer gegen Influenza?
• Was bestimmt die selektive Toxizität und den therapeutischen Index eines Antivirums?

Key concepts

• Viraler Replikationszyklus als Abfolge von Medikamentenzielen
• Entry- und Fusionshemmer
• Nukleosid- und Nukleotidanaloga
• Nicht-Nukleosid-Polymerasehemmer
• Virale Proteasehemmer
• Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren
• Neuraminidase-(Freisetzungs-)Hemmer
• Selektive Toxizität und therapeutischer Index

Mechanisms

Jede Klasse unterbricht eine bestimmte Phase. Entry- und Fusionshemmer blockieren die Anheftung an die Wirtszelle oder die Fusion mit dieser. Nukleosid- und Nukleotidanaloga werden von der viralen Polymerase in das wachsende virale Genom eingebaut, was zu Kettenabbruch oder letaler Mutagenese führt; Nicht-Nukleosid-Inhibitoren binden die Polymerase allosterisch. Proteasehemmer verhindern die Spaltung viraler Polyproteine in funktionelle Einheiten, und Integrasehemmer verhindern, dass retrovirale DNA in das Wirtschromatin eingefügt wird – beides entscheidend in der HIV-Therapie, wie von Arts und Hazuda (2012) beschrieben. Neuraminidasehemmer verhindern die Freisetzung von Nachkommen-Influenza-Virionen, der Wirkmechanismus von Oseltamivir, der von Nicholson et al. (2000) untersucht wurde. De Clercq und Li (2016) katalogisieren diese Klassen über fünf Jahrzehnte zugelassener Wirkstoffe, und das von Beigel et al. (2020) untersuchte Polymerasehemmer Remdesivir ist ein Beispiel für die Nukleotid-Analoga-Strategie, die auf ein neues Virus angewendet wird.

Clinical relevance

Die Kenntnis der Medikamentenklasse sagt ihr Spektrum, ihre wahrscheinlichen Resistenzwege und ihre Kombinierbarkeit mit anderen Medikamenten voraus, weshalb die mechanismusbasierte Klassifikation die Grundlage für den rationalen antiviralen Einsatz bildet. Dieser Eintrag erklärt, wie die Klassen wirken und wie ihre Wirkung in Studien nachgewiesen wurde; er ist kein Leitfaden zur Auswahl oder Dosierung eines bestimmten Medikaments.

History

Die antivirale Chemotherapie begann in den 1960er Jahren mit frühen Nukleosid-Analoga und reifte in der HIV-Ära, als Kombinationsregime aus Reverse-Transkriptase-, Protease- und später Integrasehemmern die Prognose veränderten, wie von Arts und Hazuda (2012) berichtet. De Clercq und Li (2016) zeichnen den breiteren Bogen der zugelassenen Antiviralia nach, und die schnelle Umwidmung von Remdesivir für COVID-19 (Beigel et al., 2020) erweiterte die Linie der Polymerasehemmer auf eine aufkommende Bedrohung.

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Wie wird eine antivirale Medikamentenklasse definiert?

Sie wird durch den Schritt des viralen Lebenszyklus und das molekulare Ziel definiert, das sie blockiert, wie z.B. die virale Polymerase, Protease, Integrase oder das Freisetzungsenzym, sodass Medikamente einer Klasse einen gemeinsamen Wirkmechanismus teilen.

Warum gibt es weniger antivirale als antibakterielle Klassen?

Viren replizieren sich unter Verwendung der eigenen Maschinerie der Wirtszelle, wodurch weniger einzigartig virale Ziele übrig bleiben, die angegriffen werden können, ohne die Wirtszellen zu schädigen, was die Anzahl der selektiv toxischen Medikamentenklassen begrenzt.