Antivirale Mechanismen und Nukleosidanaloga

Viren replizieren sich in Wirtszellen unter Verwendung größtenteils der Wirtsmaschinerie, daher müssen antivirale Medikamente die wenigen virusspezifischen Schritte angreifen. Die dominante und historisch erste Strategie ist das Nukleosid- (und Nukleotid-) Analogon: ein modifizierter Baustein, den die virale oder virusinduzierte Polymerase in die entstehende Nukleinsäure einbaut, wodurch die Replikation gestoppt oder gestört wird. Andere Antiviralia zielen auf viruskodierte Enzyme und Eintrittsschritte ab.

Definition

Nukleosidanaloga sind antivirale Wirkstoffe, die strukturell natürlichen Nukleosiden ähneln und nach intrazellulärer Phosphorylierung von viralen oder virusinduzierten Polymerasen in die virale Nukleinsäure eingebaut werden, wodurch die Kettenverlängerung beendet oder die Replikation beeinträchtigt wird; sie stellen eine Klasse innerhalb der breiteren Gruppe antiviraler Mechanismen dar, die virusspezifische Schritte ausnutzen.

Scope

Das Thema erläutert die allgemeine Logik der antiviralen Selektivität und konzentriert sich auf Nukleosid- und Nukleotidanaloga als wiederkehrenden Mechanismus, neben den wichtigsten anderen Zielstrukturen (viralen Proteasen, Polymerasen, Neuraminidase und dem Viruseintritt). Es verwendet prominente Beispiele zur Veranschaulichung. Es gibt keine Empfehlungen zur Medikamentenauswahl, Dosierung oder Behandlung, da diese außerhalb dieses Bildungsreferenzbereichs liegen.

Core questions

• Warum ist selektive Toxizität bei Antiviralia besonders schwierig?
• Wie unterscheidet ein Nukleosidanalogon die virale Replikation von der Nukleinsäuresynthese des Wirts?
• Welche virusspezifischen Schritte, außer Nukleosidanaloga, werden von Antiviralia angegriffen?

Key concepts

• Virusabhängigkeit von der Wirtsmaschinerie und der enge Zielbereich
• Nukleosid- und Nukleotidanaloga als Kettenabbruchmittel
• Intrazelluläre Phosphorylierung und selektive Aktivierung
• Viruskodierte Enzyme als Ziele (Polymerase, Protease, Neuraminidase)
• Eintritts- und Fusionshemmer
• Prodrug-Strategien zur Verbesserung der Abgabe von Nukleotidanaloga
• Selektive Toxizität durch virusspezifische Aktivierung

Mechanisms

Viele Nukleosidanaloga sind auf eine selektive Aktivierung angewiesen: Einige werden bevorzugt durch eine viruskodierte Kinase zur aktiven Form phosphoryliert, sodass der Wirkstoff als aktiver Kettenabbruch hauptsächlich in infizierten Zellen konzentriert wird. Nach der Triphosphorylierung wird das Analogon von der viralen Polymerase erkannt und in den wachsenden Nukleinsäurestrang eingebaut; da ihm die für die nächste Bindung erforderliche Chemie fehlt, stoppt die Verlängerung, oder die Replikation wird anderweitig gestört. Nukleotidanaloga liefern eine Phosphatgruppe, um den ersten Aktivierungsschritt zu umgehen, und werden häufig als Prodrugs verabreicht, um die zelluläre Aufnahme zu erleichtern. Andere antivirale Klassen wirken auf viruskodierte Enzyme (Proteasen, die virale Polyproteine verarbeiten, Polymerasen und Influenza-Neuraminidase) oder blockieren den Viruseintritt und die Fusion. Bei diesen Mechanismen ergibt sich die Selektivität aus der gezielten Wirkung auf ein virales Protein oder einen virusabhängigen Aktivierungsschritt und nicht auf einen Wirtsprozess.

Clinical relevance

Diese Mechanismen liegen Therapien für HIV, Hepatitisviren, Herpesviren und Influenza zugrunde, und ihr Verständnis ist zentral für die Interpretation antiviraler Studien und Resistenzberichte. Der Eintrag ist ein Bildungsreferenz darüber, wie Antiviralia wirken, und empfiehlt oder dosiert keine Therapie für einen einzelnen Patienten.

Epidemiology

Chronische Virusinfektionen, wie die durch HIV und die Hepatitis-B- und -C-Viren verursachten, betreffen weltweit sehr große Bevölkerungsgruppen, und die Entwicklung von Nukleosidanaloga und anderen gezielten Antiviralia hat die Aussichten für mehrere dieser Infektionen erheblich verändert.

History

Die antivirale Therapie begann im späten 20. Jahrhundert mit Nukleosidanaloga; Gertrude Elions Arbeit an selektiv aktivierten Nukleosidanaloga war ein früher Meilenstein. Das Feld erweiterte sich durch antiretrovirale Nukleosidanaloga und Proteaseinhibitoren für HIV, Neuraminidasehemmer für Influenza und später direkt wirkende Mittel für Hepatitis C, wobei Übersichten von De Clercq die zugelassenen Medikamente und ihre Ziele katalogisierten.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

Wie kann ein Nukleosidanalogon dem Virus schaden, ohne die eigene DNA-Synthese des Wirts zu vergiften?

Die Selektivität ergibt sich aus bevorzugter Aktivierung oder Erkennung: Einige Analoga werden hauptsächlich durch ein viruskodiertes Enzym phosphoryliert, und viele werden von der viralen Polymerase weitaus leichter eingebaut als von Wirtspolymerasen, wodurch die toxische Wirkung auf die virale Replikation konzentriert wird.

Sind alle Antiviralia Nukleosidanaloga?

Nein. Nukleosid- und Nukleotidanaloga sind eine Hauptklasse, aber Antiviralia umfassen auch Proteasehemmer, Nicht-Nukleosid-Polymerasehemmer, Neuraminidasehemmer und Eintritts-/Fusionshemmer, die jeweils einen anderen virusspezifischen Schritt angreifen.