الاضطرابات الصبغية

الاضطرابات الصبغية هي حالات ناجمة عن تغيرات في عدد أو بنية الكروموسومات تكون كبيرة بما يكفي لتشمل العديد من الجينات في وقت واحد. وهي تشمل تغيرات عددية مثل التثلث الصبغي (trisomy) والوحيدات الصبغية (monosomy) (اختلال الصيغة الصبغية aneuploidy) وتغيرات هيكلية مثل الحذف (deletions) والتضاعف (duplications) والانتقال (translocations) والانقلاب (inversions). نظرًا لأنها تؤثر عادةً على جرعة العديد من الجينات في وقت واحد، فإنها غالبًا ما تنتج متلازمات متعددة الأنظمة يمكن التعرف عليها أو فقدان الحمل.

Definition

الاضطراب الصبغي هو تغيير في العدد الطبيعي (مثل التثلث الصبغي، الوحيدات الصبغية) أو البنية (مثل الحذف، التضاعف، الانتقال، الانقلاب) لواحد أو أكثر من الكروموسومات، مما يؤدي عادةً إلى اضطراب جرعة العديد من الجينات وإنتاج مرض أو شذوذ نمائي.

Scope

يغطي هذا الموضوع الفئتين الواسعتين من التغيرات الصبغية — العددية والهيكلية — وآلياتهما الرئيسية (بشكل أساسي عدم الانفصال الاختزالي وإعادة التركيب أو الإصلاح الشاذ)، وكيف يترجم الخلل الصبغي إلى مرض. ويعالج الاضطرابات الصبغية كموضوع مرضي؛ وهو ليس دليلاً لاختيارات الفحص قبل الولادة أو لإدارة أي متلازمة معينة.

Core questions

• كيف تختلف الاضطرابات العددية (اختلالات الصيغة الصبغية) في الآلية والنتيجة عن إعادة الترتيب الهيكلي؟
• لماذا يعتبر عدم الانفصال الاختزالي هو الأصل المهيمن لاختلال الصيغة الصبغية، ولماذا يرتفع تواتره مع تقدم عمر الأم؟
• متى يكون إعادة الترتيب الهيكلي متوازنًا وصامتًا سريريًا مقابل غير متوازن ومسببًا للمرض؟
• كيف يترجم اختلال جرعة الجينات إلى نمط ظاهري متعدد الأنظمة؟

Key concepts

• اختلال الصيغة الصبغية (التثلث الصبغي، الوحيدات الصبغية)
• عدم الانفصال
• تعدد الصيغ الصبغية
• الحذف والتضاعف
• الانتقال المتبادل وروبرتسونيان
• إعادة الترتيب المتوازن مقابل غير المتوازن
• اختلال جرعة الجينات
• الفسيفساء

Mechanisms

تنشأ الاضطرابات العددية غالبًا من عدم الانفصال (nondisjunction) — فشل الكروموسومات المتماثلة أو الكروماتيدات الشقيقة في الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي — مما ينتج عنه أمشاج بكروموسومات زائدة أو مفقودة؛ وتنتج الأخطاء بعد الإخصاب الفسيفساء (mosaicism). تنشأ الاضطرابات الهيكلية من تكسر الكروموسومات والإصلاح أو إعادة التركيب الشاذ، مما ينتج عنه حذف وتضاعف وانقلاب وانتقال. تحافظ إعادة الترتيب المتوازنة على المادة الوراثية الكلية وغالبًا ما تكون صامتة سريريًا في الحامل ولكن يمكن أن تنتج أمشاجًا غير متوازنة؛ وتغير إعادة الترتيب غير المتوازنة جرعة الجينات. تعكس النمط الظاهري عادةً الإفراط أو النقص المتزامن في التعبير عن العديد من الجينات عبر الجزء المتأثر، كما تم التأكيد عليه في تحليلات التأثير الظاهري للتغير الهيكلي.

Clinical relevance

تمثل الاضطرابات الصبغية نسبة كبيرة من حالات فقدان الحمل المعترف بها في الثلث الأول من الحمل وعدة متلازمات خلقية موصوفة جيدًا، ويعد اكتشافها وظيفة أساسية لمختبرات الوراثة الخلوية. يشرح هذا المدخل البيولوجيا الكامنة للرجوع إليها؛ ولا يوجه الفحص أو الاختبار التشخيصي أو الإدارة السريرية للأفراد.

Epidemiology

توجد الاضطرابات الصبغية في غالبية حالات الإجهاض التلقائي المقدرة في الثلث الأول من الحمل وفي نسبة صغيرة تقريبًا من المواليد الأحياء عند دمج التغيرات المتوازنة وغير المتوازنة. التثلث الصبغي 21 (متلازمة داون) هو أكثر اختلالات الصيغة الصبغية الجسدية شيوعًا المتوافقة مع البقاء على قيد الحياة؛ وتكون اختلالات الصيغة الصبغية للكروموسومات الجنسية أقل حدة بشكل فردي. يرتبط عمر الأم بعدم الانفصال كسمة وبائية ثابتة.

History

بدأت الوراثة الخلوية البشرية عندما أثبت Tjio وLevan في عام 1956 أن البشر لديهم 46 كروموسومًا؛ وفي غضون بضع سنوات تم تحديد التثلث الصبغي 21 كسبب لمتلازمة داون، وتم وصف اختلالات الصيغة الصبغية الرئيسية للكروموسومات الجنسية. وقد أدت تقنيات التلوين، وفيما بعد التنميط الكروموسومي الجزيئي بواسطة المصفوفات الدقيقة، إلى تحسين تدريجي في الدقة التي يمكن بها اكتشاف الاضطرابات الصبغية.

Key figures

• Joe Hin Tjio
• Albert Levan
• Jerome Lejeune

Seminal works

• tjio-levan-1956
• weischenfeldt-2013
• roizen-2003

Frequently asked questions

ما الفرق بين الاضطراب الصبغي العددي والهيكلي؟

يغير الاضطراب العددي عدد الكروموسومات الكاملة (على سبيل المثال، التثلث الصبغي 21، بثلاث نسخ من الكروموسوم 21)، بينما يغير الاضطراب الهيكلي بنية كروموسوم واحد أو أكثر من خلال الحذف أو التضاعف أو الانتقال أو الانقلاب بينما قد يظل العدد كما هو.

لماذا يمكن أن يسبب الانتقال المتوازن مشاكل حتى عندما يكون الحامل سليمًا؟

يحافظ الانتقال المتوازن على الكمية الكلية للمادة الوراثية طبيعية، لذلك عادة ما يكون الحامل غير متأثر، ولكن أثناء الانقسام الاختزالي يمكن أن ينتج أمشاجًا بكميات غير متوازنة من المادة الصبغية، مما يزيد من فرصة الإجهاض أو إنجاب طفل مصاب.