التباين السكاني في الأليلات الدوائية الجينية

تحدث الأليلات الدوائية الجينية - وهي الأشكال المتغيرة للجينات التي تؤثر على كيفية امتصاص الجسم للأدوية واستقلابها ونقلها والاستجابة لها - بترددات مختلفة بشكل لافت للنظر عبر المجموعات السكانية البشرية. قد يكون الأليل النجمي الشائع في مجموعة سكانية نادراً أو غائباً في مجموعة أخرى، لذا فإن الأهمية السريرية لمتغير دوائي جيني معين تعتمد على المجموعة السكانية التي يُنظر فيها.

Definition

التوزيع التفاضلي، عبر المجموعات السكانية البشرية، للمتغيرات الأليلية في الجينات التي تؤثر على حركية الدواء وديناميكية الدواء، وعادة ما يوصف باستخدام تسمية الأليل النجمي (*) وترددات الأليل في المجموعات السكانية.

Scope

يصف هذا الموضوع كيف ولماذا تختلف ترددات أليلات الجينات الدوائية عبر المجموعات السكانية، والقوائم والمشاريع الرئيسية لتسلسل الجينوم التي توثق هذا التباين، والنتائج المترتبة على المتغيرات المهمة في كل مكان. ويركز على الوراثة الوصفية للتباين؛ وهو ليس دليلاً للاختبار أو الوصفات الطبية.

Core questions

• ما هي الجينات الدوائية التي تظهر أكبر اختلافات في التردد عبر المجموعات السكانية؟
• كيف تتوزع الأليلات النجمية وفئاتها الوظيفية في جميع أنحاء العالم؟
• ما هي مصادر البيانات التي توثق ترددات أليلات الجينات الدوائية؟
• لماذا تختلف ترددات الأليلات - ما هي العمليات التطورية التي تدفع هذا النمط؟
• كيف يؤثر التباين السكاني على الأليلات التي يجب أن تتضمنها لوحة الاختبار؟

Key concepts

• تسمية الأليل النجمي (*)
• تردد الأليل
• تباين السيتوكروم P450 (على سبيل المثال، CYP2D6، CYP2C19، CYP2C9)
• فئات الأليل الوظيفية (عديم الوظيفة، منخفض الوظيفة، طبيعي، زائد الوظيفة)
• الانجراف الوراثي، الانتقاء، والهجرة
• المتغيرات النادرة والخاصة بالسكان
• قواعد البيانات المرجعية (1000 Genomes، ExAC/gnomAD، PharmGKB)

Mechanisms

ينشأ التباين لأن الطفرات تحدث في الجينات الدوائية ثم تتغير في التردد عبر الأجيال من خلال الانجراف الوراثي، والانتقاء الطبيعي، والاختناقات والتوسعات في الهجرة البشرية. نفس العمليات التي أنتجت أنماطاً عالمية من التباين المحايد وزعت أيضاً الأليلات الدوائية الجينية الوظيفية بشكل غير متساوٍ. تُظهر التحليلات التلوية للتسلسل على مستوى السكان أنه بالنسبة لجينات السيتوكروم P450، التي تستقلب حصة كبيرة من الأدوية المستخدمة سريرياً، يختلف التوزيع المتوقع للأنماط الظاهرية للمستقلبات بشكل كبير بين المجموعات السكانية، مدفوعاً جزئياً بالمتغيرات الشائعة وجزئياً بوفرة من المتغيرات النادرة الخاصة بالسكان والتي قد لا تلتقطها لوحات التنميط الجيني القياسية. تحمل المجموعات السكانية الأفريقية، التي تحتفظ بأكبر قدر من التنوع الجيني، العديد من المتغيرات غير الشائعة أو غير المرصودة في أماكن أخرى، لذا فإن اللوحات المبنية بشكل رئيسي من البيانات الأوروبية تقلل بشكل منهجي من تقدير تباينها الدوائي الجيني.

Clinical relevance

يعتمد مدى ملاءمة اختبار أو إرشادات دوائية جينية للمريض على مدى اكتمالها في التقاط الأليلات السائدة في مجموعة المريض السكانية. يشرح هذا المدخل الأساس الوصفي لهذا الاعتماد وليس توصية بشأن الاختبارات التي يجب طلبها أو كيفية التصرف بناءً على النتائج، وهي أمور تتعلق بالإرشادات السريرية المعتمدة والأطباء المؤهلين.

Epidemiology

توثق الفهارس مثل مشروع الجينوم البشري 1000 (1000 Genomes Project) وتجمعات الإكسوم والجينوم الكبيرة أن ترددات الأليلات للعديد من الجينات الدوائية تختلف عدة أضعاف عبر المجموعات السكانية القارية والإقليمية، وأن جزءاً كبيراً من التباين الدوائي الجيني الوظيفي يتكون من متغيرات نادرة تتركز في المجموعات السكانية غير المدروسة بشكل كافٍ.

History

بدأت علم الوراثة الدوائية بملاحظات منتصف القرن العشرين حول الاختلافات الموروثة في استقلاب الدواء، ثم قامت تسمية الأليل النجمي لاحقاً بتوحيد كيفية تسمية المتغيرات. أتاح وصول التسلسل على مستوى السكان - مشروع الجينوم البشري 1000 وتجمعات الإكسوم الكبيرة في العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين - إمكانية تحديد كمية ترددات أليلات الجينات الدوائية في جميع أنحاء العالم، وقامت التحليلات التلوية مثل تلك التي أجراها تشو وزملاؤه (2017) برسم خريطة التوزيع العالمي لأليلات السيتوكروم P450، مما يؤكد على كل من الاختلافات في المتغيرات الشائعة والمخزون الكبير من المتغيرات النادرة.

Debates

كيف ينبغي التعامل مع المتغيرات الدوائية الجينية النادرة والجديدة؟

الكثير من التباين الوظيفي نادر وخاص بالسكان، ويقع خارج لوحات التنميط الجيني الثابتة؛ وما إذا كان يجب التنبؤ بآثارها حسابياً، أو تسلسلها بشكل شامل، أو توسيع اللوحات، هو سؤال منهجي مفتوح.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

ما هو الأليل النجمي (*)؟

تسمية الأليل النجمي هي نظام موحد لتسمية الأشكال المتغيرة للجين الدوائي (على سبيل المثال CYP2D6*4)، حيث يتم تعريف كل منها بمتغيرات تسلسل محددة وتعيين فئة وظيفية لها. تختلف ترددات هذه الأليلات عبر المجموعات السكانية.

لماذا تمثل المتغيرات النادرة مشكلة خاصة؟

يتكون جزء كبير من التباين الدوائي الجيني الوظيفي من متغيرات نادرة، وغالباً ما تكون خاصة بالسكان. قد تفوتها لوحات التنميط الجيني الثابتة المصممة من المجموعات السكانية المدروسة جيداً، مما يترك التباين في المجموعات السكانية الممثلة تمثيلاً ناقصاً غير مكتشف بشكل كافٍ.