تعدد أشكال ناقلات الأدوية

ناقلات الأدوية هي بروتينات غشائية تنقل الأدوية ومستقلباتها إلى الخلايا وخارجها، متحكمة في الامتصاص في الأمعاء، والامتصاص في الكبد والكلى، والإزالة. التباينات الموروثة في الجينات التي تشفر هذه الناقلات - التي تنتمي بشكل رئيسي إلى عائلة تدفق ATP-binding cassette (ABC) وعائلة امتصاص solute carrier (SLC) - تغير كمية الدواء التي تصل إلى الأنسجة وكيفية إزالتها، مما يجعلها جزءًا مهمًا من علم الجينوم الدوائي.

Definition

تعدد أشكال ناقلات الأدوية هي تباينات متسلسلة موروثة في الجينات التي تشفر بروتينات النقل الغشائية التي تحمل الأدوية عبر أغشية الخلايا، والتي تغير التعبير أو وظيفة هذه الناقلات وبالتالي تؤثر على امتصاص الدواء، وتوزيعه في الأنسجة، وإزالته.

Scope

يغطي هذا الموضوع العائلات الرئيسية لناقلات الأدوية، ودور النقل بالامتصاص والتدفق في توزيع الدواء، والتأثيرات الجينومية الدوائية لتعدد أشكال الناقلات الشائعة. إنه وصف مرجعي ولا يقدم نصائح للجرعات أو العلاج الفردي.

Core questions

• ما هي الناقلات التي تتحكم في امتصاص وتدفق دواء معين؟
• كيف تغير تعدد الأشكال في جينات الناقلات التعرض للدواء؟
• كيف تتفاعل الناقلات مع الإنزيمات الأيضية لتشكيل التوزيع الكلي؟

Key concepts

• ناقلات الامتصاص (solute carrier, SLC family)
• ناقلات التدفق (ATP-binding cassette, ABC family)
• تدفق الأدوية المتعددة بواسطة P-glycoprotein (MDR1/ABCB1)
• البولي ببتيدات العضوية الناقلة للأنيونات (OATPs, e.g., OATP1B1/SLCO1B1)
• حراسة الأنسجة في الأمعاء، الكبد، الكلى، وحاجز الدم في الدماغ
• التنوع الجيني الذي يغير تعبير أو نشاط الناقل

Mechanisms

تنقسم الناقلات إلى فئتين وظيفيتين واسعتين: ناقلات الامتصاص من عائلة solute carrier (SLC) التي تحمل الأدوية إلى الخلايا، وناقلات التدفق من عائلة ATP-binding cassette (ABC) التي تضخ الأدوية خارجًا باستخدام ATP (International Transporter Consortium, 2010). P-glycoprotein، وهي مضخة تدفق ABC، تحد من امتصاص الدواء وتحمي الأنسجة مثل الدماغ عن طريق إخراج مجموعة واسعة من الركائز (Ambudkar et al., 1999). على جانب الامتصاص، يقوم البولي ببتيد العضوي الناقل للأنيونات OATP1B1 بالتوسط في الامتصاص الكبدي للعديد من الأدوية، وتؤدي المتغيرات الشائعة في جينه إلى تقليل هذا الامتصاص ورفع تركيزات الأدوية المتأثرة في البلازما (Niemi et al., 2011). نظرًا لأن الناقلات والإنزيمات الأيضية غالبًا ما تعمل على ركائز متداخلة وفي نفس الأعضاء، فإن النظامين يحددان معًا التوزيع الصافي للدواء (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

تساعد تعدد أشكال الناقلات في تفسير سبب تعرض بعض المرضى لجرعات أعلى من الدواء أو لتوزيع متغير في الأنسجة، مما يساهم في الاختلافات في الاستجابة وفي خطر بعض التأثيرات المرتبطة بالجرعة. يقدم هذا المدخل الآليات كمرجع وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية.

Epidemiology

المتغيرات الوظيفية الهامة للناقلات شائعة وتختلف في التردد عبر السكان؛ على سبيل المثال، يختلف انتشار المتغير SLCO1B1 ذي الوظيفة المنخفضة الذي يؤثر على الامتصاص الكبدي بوساطة OATP1B1 حسب الأصل العرقي (Niemi et al., 2011).

History

تم تحديد مضخة التدفق المقاومة للأدوية المتعددة P-glycoprotein في السبعينيات والثمانينيات في سياق مقاومة العلاج الكيميائي للسرطان، وتم التعرف عليها لاحقًا كعامل محدد عام لتوزيع الدواء (Ambudkar et al., 1999). خلال الألفينيات، تبين أن ناقلات الامتصاص مثل OATPs متعددة الأشكال وراثيًا وذات صلة سريرية (Niemi et al., 2011)، وقد عززت International Transporter Consortium (2010) المجال من خلال تحديد الناقلات ذات الأهمية القصوى لتطوير الأدوية.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

ما الفرق بين ناقلات الامتصاص وناقلات التدفق؟

تنقل ناقلات الامتصاص (معظمها بروتينات solute carrier, SLC) الأدوية إلى الخلايا، بينما تضخ ناقلات التدفق (معظمها بروتينات ATP-binding cassette, ABC مثل P-glycoprotein) الأدوية خارج الخلايا؛ وهما معًا يتحكمان في كمية الدواء التي تدخل الأنسجة وتبقى فيها.

هل يمكن أن تغير متغيرات الناقل مستويات الدواء حتى لو كان الأيض طبيعيًا؟

نعم - يمكن أن يؤدي تعدد الأشكال الذي يقلل من ناقل الامتصاص أو يغير مضخة التدفق إلى رفع أو خفض تركيزات الدواء بشكل مستقل عن كيفية استقلاب الدواء، لأن النقل والأيض خطوتان منفصلتان في التوزيع.