السمية القلبية الناجمة عن الأدوية

السمية القلبية الناجمة عن الأدوية هي تلف يصيب القلب أو نشاطه الكهربائي بسبب الأدوية. وهي تشمل مشكلتين واسعتين: الإصابة الهيكلية التي تضعف عضلة القلب، والتي تُرى تقليديًا مع العلاج الكيميائي بالأنثراسيكلين وبعض أدوية السرطان الموجهة، والتأثيرات الفيزيولوجية الكهربائية مثل إطالة فترة QT التي تهيئ لاضطرابات نظم القلب الخطيرة.

Definition

السمية القلبية الناجمة عن الأدوية هي إصابة ضارة للقلب تُعزى إلى دواء، بما في ذلك الإصابة الهيكلية للخلايا العضلية القلبية التي يمكن أن تضعف وظيفة القلب والتأثيرات الفيزيولوجية الكهربائية، مثل حجب قنوات أيونات القلب، التي تعطل إيقاع القلب.

Scope

يتناول هذا المدخل مفهوم وفئات الإصابة القلبية الرئيسية الناجمة عن الأدوية، وآليات اعتلال عضلة القلب الناجم عن الأنثراسيكلين والعلاج الموجه، والسمية الفيزيولوجية الكهربائية الكامنة وراء إطالة فترة QT الناجمة عن الأدوية. وهو نظرة عامة مرجعية تعليمية حول كيفية فهم ودراسة السمية القلبية، وليس إرشادات سريرية للوقاية أو المراقبة أو العلاج.

Core questions

• ما الذي يميز السمية القلبية الهيكلية (العضلية) عن السمية القلبية الفيزيولوجية الكهربائية (اللاإيقاعية)؟
• كيف تصيب الأنثراسيكلينات الخلايا العضلية القلبية على المستوى الجزيئي؟
• لماذا تؤثر بعض علاجات السرطان الموجهة على القلب؟
• كيف يؤدي حجب قنوات أيونات القلب إلى إطالة فترة QT وخطر اضطراب نظم القلب؟

Key concepts

• السمية القلبية الهيكلية (العضلية)
• اعتلال عضلة القلب الناجم عن الأنثراسيكلين
• الإصابة بوساطة التوبوإيزوميراز IIβ
• الإجهاد التأكسدي وتلف الميتوكوندريا
• السمية القلبية للعلاج الموجه
• حجب قناة البوتاسيوم hERG
• إطالة فترة QT وتورساد دي بوانت

Mechanisms

تتجلى السمية القلبية الهيكلية في الأنثراسيكلينات (مثل الدوكسوروبيسين)، التي تولد الإجهاد التأكسدي وإصابة الميتوكوندريا في الخلايا العضلية القلبية؛ وقد حددت الأبحاث على النماذج الحيوانية التوبوإيزوميراز IIβ في الخلايا العضلية القلبية كوسيط رئيسي للإصابة القلبية الناجمة عن الدوكسوروبيسين، مما يربط آلية الدواء المضادة للسرطان بسميته القلبية (Zhang et al., 2012; Vejpongsa & Yeh, 2013). يمكن للعلاجات الموجهة للسرطان أن تصيب القلب عن طريق التدخل في مسارات الإشارات التي تعتمد عليها الخلايا العضلية القلبية للبقاء والوظيفة (Moslehi, 2016). تنشأ السمية القلبية الفيزيولوجية الكهربائية عندما تحجب الأدوية قنوات أيونات القلب، وخاصة قناة البوتاسيوم hERG التي تحكم إعادة الاستقطاب؛ وهذا يطيل فترة QT ويمكن أن يسرع حدوث اضطراب نظم القلب البطيني متعدد الأشكال (torsades de pointes) (Witchel, 2011).

Clinical relevance

تعتبر السمية القلبية اعتبارًا رئيسيًا في علم الأورام وفي سلامة الأدوية بشكل أوسع: فهي تشكل كيفية مراقبة وظيفة القلب وإيقاع القلب مفاهيميًا أثناء العلاج، ويعد خطر QT المرتبط بـ hERG جزءًا قياسيًا من تقييم سلامة القلب في تطوير الأدوية. يشرح هذا المدخل كيفية تصور ودراسة السمية القلبية وليس أساسًا للمراقبة الفردية أو التشخيص أو قرارات العلاج.

Epidemiology

تعتمد سمية الأنثراسيكلين القلبية على الجرعة، حيث يزداد الخطر مع التعرض التراكمي الأعلى، بينما تختلف سمية العلاجات الموجهة القلبية حسب العامل والمسار (Vejpongsa & Yeh, 2013; Moslehi, 2016). تعد إطالة فترة QT الناجمة عن الأدوية سببًا مهمًا لمتلازمة QT الطويلة المكتسبة وسببًا رئيسيًا لتقييد أو سحب الأدوية؛ ويعتمد حجم الخطر على الدواء والجرعة وعوامل المضيف (Witchel, 2011).

History

تم التعرف على اعتلال عضلة القلب بالأنثراسيكلين بعد وقت قصير من دخول هذه الأدوية علاج السرطان وأصبح نموذجًا للسمية القلبية الهيكلية المعتمدة على الجرعة، ثم تم تحسينه لاحقًا بتحديد التوبوإيزوميراز IIβ كوسيط (Zhang et al., 2012). وبشكل منفصل، دفعت اضطرابات نظم القلب البارزة من الأدوية غير القلبية التي تحجب قناة hERG مجال علم الأدوية لسلامة القلب والاهتمام التنظيمي بإطالة فترة QT (Witchel, 2011). ثم أدى نمو علاجات السرطان الموجهة إلى توسيع نطاق طب الأورام القلبية (Moslehi, 2016).

Debates

هل يمكن فصل الفعالية المضادة للسرطان عن السمية القلبية للأنثراسيكلين؟

نظرًا لأن التوبوإيزوميراز IIβ في الخلايا العضلية القلبية يبدو محوريًا للإصابة القلبية بالأنثراسيكلين بينما يتورط التوبوإيزوميراز IIα في التأثير المضاد للأورام، فإن ما إذا كان يمكن فصل الاثنين دوائيًا للحفاظ على الفعالية مع تقليل السمية القلبية هو سؤال نشط.

Key figures

• Edward T. H. Yeh
• Javid J. Moslehi
• Harry J. Witchel

Seminal works

• zhang2012
• witchel2011

Frequently asked questions

ما هما النوعان الرئيسيان للسمية القلبية الناجمة عن الأدوية؟

أحد الأنواع هو الإصابة الهيكلية لعضلة القلب، والتي يمكن أن تضعف القلب، كما يرى مع العلاج الكيميائي بالأنثراسيكلين. والآخر هو السمية الفيزيولوجية الكهربائية، حيث تعطل الأدوية النشاط الكهربائي للقلب، على سبيل المثال عن طريق إطالة فترة QT وزيادة خطر اضطرابات نظم القلب الخطيرة.

لماذا تحتاج العديد من الأدوية إلى اختبار إطالة فترة QT؟

يمكن لمجموعة واسعة من الأدوية أن تحجب قناة البوتاسيوم hERG التي تتحكم في إعادة استقطاب القلب. يؤدي حجبها إلى إطالة فترة QT، مما قد يؤدي إلى اضطراب نظم قلب خطير، لذا يتم تقييم السلامة الكهربائية للقلب بشكل روتيني أثناء تطوير الأدوية.