عدم الانفصال وأصل اختلال الصيغة الصبغية

عدم الانفصال هو فشل الكروموسومات في الانفصال بشكل صحيح أثناء انقسام الخلية؛ وعندما يحدث ذلك في الانقسام الاختزالي، فإنه ينتج أمشاجًا بكروموسوم ناقص أو زائد، وهو أصل معظم اختلالات الصيغة الصبغية التكوينية (constitutional aneuploidy) في البشر. يتتبع هذا الموضوع كيف ومتى وفي أي من الوالدين تنشأ هذه الأخطاء.

Definition

عدم الانفصال هو فشل الكروموسومات المتماثلة (في الانقسام الاختزالي الأول) أو الكروماتيدات الشقيقة (في الانقسام الاختزالي الثاني أو الانقسام المتساوي) في الانفصال إلى أقطاب متقابلة، مما ينتج عنه خلايا ابنة ذات عدد كروموسومات غير طبيعي؛ عدم الانفصال الاختزالي في المشيج هو الأصل الرئيسي للحمل ثلاثي الصبغيات وأحادي الصبغيات.

Scope

يغطي المدخل معنى عدم الانفصال في الانقسام الاختزالي الأول مقابل الانقسام الاختزالي الثاني، والآليات التي تؤدي إلى سوء توزيع الكروموسومات، وكيفية تحديد الوالد ومنشأ الانقسام لاختلال الصيغة الصبغية، ومساهمة عيوب إعادة التركيب. إنه مرجع ميكانيكي حول نشأة اختلال الصيغة الصبغية، وليس دليلاً سريريًا أو للفحص.

Core questions

• ما الذي يميز عدم الانفصال في الانقسام الاختزالي الأول عن عدم الانفصال في الانقسام الاختزالي الثاني؟
• كيف يتم تحديد الوالد ومنشأ الانقسام للتثلث الصبغي؟
• ما هي عيوب إعادة التركيب والتماسك التي تهيئ الكروموسوم لسوء التوزيع؟

Key concepts

• عدم الانفصال في الانقسام الاختزالي الأول مقابل الانقسام الاختزالي الثاني
• التثلث الصبغي وأحادية الصبغي
• الوالد الأصلي ومنشأ الانقسام
• تكوينات العبور المعرضة للخطر (الغائبة أو غير المثلى)
• الانفصال المبكر للكروماتيدات الشقيقة
• نقطة تفتيش تجميع المغزل
• الفسيفساء الناتجة عن عدم الانفصال بعد الزيجوت (الميتوزي)

Mechanisms

يتطلب التوزيع الدقيق أن يظل كل زوج من الكروموسومات متماسكًا بواسطة عبور موضعي جيد وبواسطة تماسك الكروماتيدات الشقيقة حتى الطور الانفصالي، وأن تتم مراقبة التوجه الثنائي على المغزل. ينشأ عدم الانفصال عندما تفشل هذه الضمانات: فالكروموسوم الثنائي الذي يفتقر إلى تبادل (زوج عديم التصالب) أو يحمل عبورًا موضعه قريب جدًا من السنترومير أو التيلومير يكون عرضة لسوء التوزيع، وكذلك الكروموسوم الذي ضعف تماسكه بحيث تنفصل الكروماتيدات الشقيقة قبل الأوان. تولد هذه الأخطاء أمشاجًا تحتوي على 24 أو 22 كروموسومًا، مما ينتج عنه التثلث الصبغي أو أحادية الصبغي عند الإخصاب. تسمح دراسة تعدد الأشكال في الحمض النووي (DNA polymorphisms) لدى الأفراد ثلاثي الصبغيات ووالديهم بتحديد الخطأ لأحد الوالدين وللانقسام الاختزالي الأول أو الثاني؛ وقد أظهر هذا العمل أن اختلال الصيغة الصبغية البشري ينشأ بشكل كبير في البويضة، وغالبًا في الانقسام الاختزالي الأول ويرتبط بإعادة التركيب المتغيرة (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017).

Clinical relevance

عدم الانفصال الاختزالي هو أصل التثلثات الصبغية الجسدية الشائعة واختلالات الصيغة الصبغية للكروموسومات الجنسية وجزء كبير من فقدان الحمل المبكر. معرفة الانقسام والوالد الأصلي يثري تفسير النتائج الخلوية الوراثية واعتبارات التكرار؛ يشرح الموضوع كيف ينشأ اختلال الصيغة الصبغية وليس أساسًا للتشخيص الفردي أو الاستشارة (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

اختلال الصيغة الصبغية هو الفئة الأكثر شيوعًا من تشوهات الكروموسومات في البشر وسبب رئيسي للإجهاض؛ تعزو دراسات الأصل الجزيئي الغالبية العظمى من التثلثات الصبغية الجسدية إلى أخطاء الانقسام الاختزالي الأمومي، مع حدوث نسبة كبيرة منها في الانقسام الاختزالي الأول (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

بمجرد أن أصبح عد الكروموسومات موثوقًا به في منتصف القرن العشرين، تم التعرف على اختلالات الصيغة الصبغية مثل التثلث الصبغي 21 كأسباب شائعة للاضطرابات الخلقية وفقدان الحمل. ثم أتاحت دراسات تعدد الأشكال في الحمض النووي (DNA-polymorphism) إمكانية تحديد كل تثلث صبغي لأحد الوالدين وللانقسام الاختزالي، مما كشف عن هيمنة أخطاء الانقسام الاختزالي الأول الأمومي وارتباطها بإعادة التركيب غير الطبيعية، بينما وثقت تحليلات البويضة الواحدة الأحداث مباشرة (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001).

Debates

عدم انفصال المتماثلات الكاملة مقابل الانفصال المبكر للكروماتيدات الشقيقة

تعزو النماذج الكلاسيكية أخطاء الانقسام الاختزالي الأول إلى فشل المتماثلات الكاملة في الانفصال، لكن التحليلات المباشرة للبويضات البشرية تشير أيضًا إلى الانفصال المبكر للكروماتيدات الشقيقة والتوزيع العكسي، مما يوحي بأن مسار خطأ الانقسام الاختزالي الأول أكثر تجانسًا من آلية واحدة.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

ما الفرق بين عدم الانفصال في الانقسام الاختزالي الأول وعدم الانفصال في الانقسام الاختزالي الثاني؟

في عدم الانفصال في الانقسام الاختزالي الأول، تفشل الكروموسومات المتماثلة الكاملة في الانفصال؛ أما في الانقسام الاختزالي الثاني، فإن الكروماتيدات الشقيقة هي التي تفشل في الانفصال. يمكن غالبًا استنتاج التمييز من مناطق الكروموسوم الأبوي الموجودة في التثلث الصبغي.

لماذا معظم اختلالات الصيغة الصبغية البشرية من أصل أمومي؟

تعود الغالبية العظمى من التثلثات الصبغية الجسدية إلى أخطاء في البويضة بدلاً من الحيوان المنوي، مما يعكس سمات الانقسام الاختزالي الأنثوي مثل التوقف الطويل للبويضات والفقدان التدريجي لتماسك الكروموسومات بمرور الوقت.