الإفراز الصفراوي

الإفراز الصفراوي هو التخلص من الأدوية ومستقلباتها عن طريق النقل من الخلية الكبدية إلى الصفراء ومن ثم إلى الأمعاء. يتم ذلك بواسطة ناقلات التدفق الخارجي (efflux transporters) على الغشاء القنيوي ويميل إلى التعامل مع الجزيئات الأكبر والأكثر قطبية والمقترنة. نظرًا لأن الصفراء تُفرغ في الأمعاء، فقد يُعاد امتصاص المركبات المفرزة، مما يؤدي إلى إعادة التدوير المعوي الكبدي.

Definition

الإفراز الصفراوي هو التخلص من الدواء من الجسم عن طريق الإفراز بوساطة حامل عبر الغشاء القنيوي للخلية الكبدية إلى الصفراء، ومنها يمر إلى الأمعاء ويتم إما التخلص منه في البراز أو إعادة امتصاصه (إعادة التدوير المعوي الكبدي).

Scope

يغطي هذا المدخل ناقلات التدفق الخارجي القنيوية التي تفرز الأدوية في الصفراء، والسمات الجزيئية والفيزيائية الكيميائية التي تفضل الإزالة الصفراوية على الكلوية، وظاهرة الدوران المعوي الكبدي. يعالج الإفراز الصفراوي كعملية حركية دوائية (pharmacokinetic process) للرجوع إليها؛ وهو ليس إرشادات سريرية.

Core questions

• ما هي الناقلات القنيوية التي تفرز الأدوية ومستقلباتها في الصفراء؟
• ما هي الخصائص الجزيئية والفيزيائية الكيميائية التي تفضل الإفراز الصفراوي على الكلوي؟
• كيف يطيل الدوران المعوي الكبدي بقاء الدواء في الجسم؟
• كيف يحدد الامتصاص الكبدي والتدفق الخارجي القنيوي معًا معدل التصفية الصفراوية؟

Key concepts

• ناقلات التدفق الخارجي القنيوية
• البروتين السكري P و BCRP
• البروتين 2 المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة
• المستقلبات المقترنة
• عتبات الوزن الجزيئي والقطبية
• الدوران المعوي الكبدي
• التصفية الصفراوية

Mechanisms

بعد أن يتم امتصاص الدواء في الخلية الكبدية وغالبًا ما يتم اقترانه، تقوم مضخات التدفق الخارجي المعتمدة على ATP على الغشاء القنيوي (المواجه للصفراء) بنقله ضد تدرج التركيز إلى الصفراء. البروتين السكري P (P-glycoprotein)، وبروتين مقاومة سرطان الثدي (breast cancer resistance protein)، والبروتين 2 المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة (multidrug resistance-associated protein 2) هي المصدرين الرئيسيين، مع تفضيل الركيزة الذي يتشكل حسب الحجم والشحنة والاقتران؛ وتميل المركبات الأكبر والأكثر قطبية أو المقترنة إلى تفضيل المسار الصفراوي. تُصرف الصفراء إلى الأمعاء الدقيقة، حيث يتم التخلص من بعض الأدوية المفرزة في البراز بينما قد يتم تحلل الدواء المقترن بواسطة بكتيريا الأمعاء مرة أخرى إلى المركب الأصلي وإعادة امتصاصه، ليعود إلى الكبد. يمكن أن يؤدي هذا الدوران المعوي الكبدي إلى إطالة فترة بقاء الدواء في الجسم وإنتاج ذروات ثانوية في منحنى التركيز-الوقت. يعكس التصفية الصفراوية الكلية العمل المشترك للامتصاص الجيبي والتدفق الخارجي القنيوي.

Clinical relevance

يفسر الإفراز الصفراوي سبب تصفية بعض الأدوية بشكل رئيسي في البراز بدلاً من البول، وسبب تغيير التغيرات الوراثية أو الدوائية في الناقلات القنيوية للإزالة، وسبب قدرة إعادة التدوير المعوي الكبدي على إطالة تأثير الدواء. يدعم هذا الموضوع تفسير دراسات التخلص من الدواء والتفاعلات الدوائية؛ ويصف الآليات للرجوع إليها وليس أساسًا لتحديد الجرعات الفردية.

Evidence & guidelines

يتم تصنيف ناقلات التدفق الخارجي القنيوية المسؤولة عن الإفراز الصفراوي في مراجعات إجماعية من الاتحاد الدولي للناقلات (International Transporter Consortium)، والتي تحدد أيضًا دورها في تطوير الأدوية. تتم مناقشة تنسيق الامتصاص الكبدي مع التدفق الخارجي القنيوي في مراجعات الناقلات مثل نيمي وزملاؤه، ويتم تغطية دمج هذه العمليات في مفاهيم التصفية في نصوص الحرائك الدوائية القياسية.

History

تم التعرف على الإفراز الصفراوي فسيولوجيًا منذ فترة طويلة، ولكن تم توضيح أساسه الجزيئي منذ التسعينيات فصاعدًا مع استنساخ ناقلات كاسيت ربط ATP القنيوية مثل البروتين السكري P، و MRP2، و BCRP. تبع ذلك دمج أنظمة التدفق الخارجي هذه مع ناقلات الامتصاص الكبدي في إطار متماسك للتخلص الكبدي الصفراوي في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، ويتم تلخيص ذلك في مراجعات الاتحاد الدولي للناقلات.

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

ما هي أنواع الأدوية التي تُفرز بشكل رئيسي في الصفراء بدلاً من البول؟

تميل الجزيئات الأكبر والأكثر قطبية والمقترنة إلى تفضيل الإفراز الصفراوي، لأن ناقلات التدفق الخارجي القنيوية التي تفرز الأدوية في الصفراء تتعامل مع هذه الركائز بشكل جيد، بينما تُصفى المركبات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء عادةً عن طريق الكلى.

ما هو الدوران المعوي الكبدي؟

هو إعادة تدوير الدواء الذي يُفرز في الصفراء، ويُوصل إلى الأمعاء، ثم يُعاد امتصاصه مرة أخرى إلى الدم، مما قد يطيل مدة بقاء الدواء في الجسم وينتج ذروات تركيز ثانوية.