الإزالة الكبدية
الإزالة الكبدية هي إزالة الأدوية بواسطة الكبد من خلال الأيض والإفراز الصفراوي. تُقاس كفاءتها بالتصفية الكبدية، والتي تعبر عنها النماذج الفسيولوجية بثلاث كميات: تدفق الدم الكبدي، والكسر الحر للدواء، والقدرة الجوهرية للكبد على استقلاب الدواء. يعتمد ما إذا كان الدواء محدودًا بالتدفق أو محدودًا بالقدرة على كيفية دمج هذه الكميات.
Definition
الإزالة الكبدية هي الإزالة غير العكوسة للدواء بواسطة الكبد عن طريق الأيض والإفراز الصفراوي، وتُقاس بالتصفية الكبدية وتُوصَف فسيولوجيًا بتدفق الدم الكبدي، والكسر الحر، والتصفية الجوهرية.
Scope
يتناول هذا المدخل النماذج الفسيولوجية للتصفية الكبدية، ونسبة الاستخلاص ومفهوم المرور الأول، وأدوار الإنزيمات المستقلبة للأدوية وناقلات الامتصاص الكبدية، وما يحد من التصفية. يعالج الإزالة الكبدية كعملية حركية دوائية (pharmacokinetic) للمرجعية؛ وهو ليس إرشادات جرعات لأمراض الكبد.
Core questions
- كيف يحدد تدفق الدم الكبدي، وارتباط البروتين، والتصفية الجوهرية مجتمعة التصفية الكبدية؟
- ما الذي يميز الدواء عالي الاستخلاص (محدود بالتدفق) عن الدواء منخفض الاستخلاص (محدود بالقدرة)؟
- كيف تختلف نماذج الكبد 'المخلوط جيدًا' و 'الأنابيب المتوازية' في تنبؤاتها؟
- كيف تتحكم ناقلات الامتصاص الكبدية والإنزيمات الأيضية معًا في الإزالة؟
Key concepts
- التصفية الكبدية
- نسبة الاستخلاص
- استقلاب المرور الأول
- التصفية الجوهرية
- الإزالة المحدودة بالتدفق مقابل المحدودة بالقدرة
- ناقلات الامتصاص الكبدية
- ارتباط البروتين
Key theories
- نموذج الخلط الجيد (توازن وريدي) للتصفية الكبدية
- يُعامل الكبد كحجرة واحدة مخلوطة جيدًا حيث يساوي تركيز الدواء الذي يدفع الأيض التركيز الحر الذي يغادر العضو، مما يعطي التصفية الكبدية كدالة لتدفق الدم، والكسر الحر، والتصفية الجوهرية.
- نموذج الأنابيب المتوازية (الجيوب الأنفية) للتصفية الكبدية
- يُنمذج الكبد كمجموعة من الأنابيب المتوازية التي ينخفض فيها تركيز الدواء من المدخل إلى المخرج، مما يتنبأ بحساسية مختلفة إلى حد ما للتصفية للتغيرات في التدفق والتصفية الجوهرية مقارنة بنموذج الخلط الجيد.
Mechanisms
يحمل الدم الداخل إلى الكبد الدواء الذي قد يتم امتصاصه في الخلايا الكبدية (غالبًا بواسطة ناقلات الامتصاص مثل OATP1B1)، ويتم استقلابه بواسطة الإنزيمات المستقلبة للأدوية، ويُفرز في الصفراء. تجمع نماذج التصفية الفسيولوجية ثلاثة محددات — تدفق الدم الكبدي، والكسر الحر للدواء، والتصفية الجوهرية (القدرة الأيضية إذا كان الوصول غير مقيد) — في نسبة الاستخلاص، وهي جزء الدواء الذي يُزال في مرور واحد. بالنسبة للأدوية ذات الاستخلاص العالي، تقترب التصفية من تدفق الدم وتكون محدودة به، لذا فإن التغيرات في نشاط الإنزيم أو الارتباط لا تهم كثيرًا؛ أما بالنسبة للأدوية ذات الاستخلاص المنخفض، فإن التصفية تكون محدودة بالتصفية الجوهرية والكسر الحر، لذا فإن تحفيز الإنزيم أو تثبيطه والتغيرات في الارتباط لها تأثيرات كبيرة. قد يخضع الدواء الذي يصل إلى الكبد قبل الوصول إلى الدورة الدموية الجهازية لاستقلاب واسع في المرور الأول، مما يقلل من الكمية المتاحة.
Clinical relevance
تفسر الإزالة الكبدية سبب إظهار بعض الأدوية لفقدان كبير في المرور الأول، وسبب أن تثبيط الإنزيم أو تحفيزه يغير التعرض بشكل رئيسي للأدوية ذات الاستخلاص المنخفض، وسبب أن أمراض الكبد تغير التعامل مع الدواء. يدعم هذا الموضوع تفسير دراسات الحرائك الدوائية والتفاعلات الدوائية؛ ويصف الآليات للمرجعية وليس أساسًا للجرعات الفردية.
Evidence & guidelines
يعتمد إطار التصفية الفسيولوجية على التحليلات الأساسية لـ ويلكينسون وشاند (Wilkinson and Shand) و بانغ ورولاند (Pang and Rowland)، اللذين حددا نسبة الاستخلاص ونماذج الكبد المتنافسة. تمت مراجعة مساهمة ناقلات الامتصاص الكبدية مثل OATP1B1 بواسطة نيمي وزملاؤه (Niemi and colleagues)، وتم تناول طرق تقدير التصفية الجوهرية في المختبر (in vitro)، بما في ذلك تصحيح الارتباط الميكروسومي، بواسطة أوستن وزملاؤه (Austin and colleagues).
History
ظهرت النظرة الحديثة للإزالة الكبدية في عام 1975 عندما أعاد ويلكينسون وشاند (Wilkinson and Shand) صياغة إزالة الدواء من الكبد من حيث التدفق والارتباط والتصفية الجوهرية، وفي عام 1977 عندما قام بانغ ورولاند (Pang and Rowland) بإضفاء الطابع الرسمي على نماذج الخلط الجيد (well-stirred) والأنابيب المتوازية (parallel-tube). ومنذ التسعينيات فصاعدًا، أضاف التوصيف الجزيئي لإنزيمات السيتوكروم P450 والناقلات الكبدية طبقة ميكانيكية لهذه النماذج الفسيولوجية.
Debates
- أي نموذج فسيولوجي للكبد يتنبأ بشكل أفضل بالتصفية الكبدية؟
- تقدم نماذج الخلط الجيد والأنابيب المتوازية تنبؤات مختلفة حول كيفية استجابة التصفية للتغيرات في التدفق، والارتباط، والتصفية الجوهرية، خاصة بالنسبة للأدوية عالية الاستخلاص، ويظل تحديد النموذج الأنسب نقاشًا منهجيًا.
Key figures
- Grant Wilkinson
- K. Sandy Pang
- Malcolm Rowland
- Mikko Niemi
Related topics
Seminal works
- wilkinson-shand-1975
- pang-rowland-1977
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- ما هو الدواء عالي الاستخلاص؟
- هو دواء يزيله الكبد بكفاءة عالية في مرور واحد، لذا فإن تصفيته الكبدية محدودة بشكل رئيسي بمدى سرعة وصول الدم إليه بدلاً من نشاط الإنزيم.
- لماذا يؤثر تثبيط الإنزيم على بعض الأدوية أكثر من غيرها؟
- يغير تثبيط الأيض بشكل رئيسي التصفية للأدوية منخفضة الاستخلاص (المحدودة بالقدرة)، التي تعتمد تصفيتها على النشاط الأيضي الجوهري؛ أما الأدوية عالية الاستخلاص فتكون محدودة بتدفق الدم وأقل حساسية لهذه التغيرات.