التفاعلات الدوائية بوساطة الناقلات

تنقل الناقلات الغشائية الأدوية إلى الخلايا وخارجها عبر الأمعاء والكبد والكلى والحاجز الدموي الدماغي، وهي مصدر رئيسي ثانٍ للتفاعلات الدوائية الحركية الدوائية (pharmacokinetic drug interactions) إلى جانب الإنزيمات الأيضية. عندما يثبط دواء ناقلاً أو يتنافس معه، فإنه يغير امتصاص أو توزيع أو إزالة دواء آخر، مما يغير تعرضه. يغطي هذا الموضوع عائلات الناقلات الرئيسية وكيف تنشأ تفاعلاتها وتصنف.

Definition

التفاعل الدوائي بوساطة الناقلات هو تفاعل حركي دوائي (pharmacokinetic interaction) يثبط فيه مادة ناقلاً غشائياً أو تتنافس عليه، مما يغير امتصاص أو توزيع الأنسجة أو إفراز دواء يُعطى بالتزامن وهو ركيزة لذلك الناقل.

Scope

يغطي الموضوع ناقلات التدفق الخارجي (efflux transporters) مثل البروتين السكري P (P-glycoprotein) وناقلات الامتصاص (uptake transporters) مثل عديدات ببتيد نقل الأنيونات العضوية (OATPs) وناقلات الكاتيونات/الأنيونات العضوية، والأنسجة التي تتحكم فيها في التخلص من الدواء، وكيف يؤدي تثبيط الناقلات إلى حدوث تفاعلات. وهو مصاغ كمعرفة مرجعية ميكانيكية، وليس كإرشادات وصفية.

Core questions

• ما هي ناقلات الامتصاص والتدفق الخارجي التي تتحكم غالبًا في التخلص من الدواء؟
• كيف يغير تثبيط الناقلات الامتصاص والامتصاص الكبدي والإفراز الكلوي أو الصفراوي؟
• كيف تتداخل تفاعلات الناقلات والإنزيمات، وكيف يتم تمييزها؟
• كيف يتم التنبؤ بالأهمية السريرية لتفاعل الناقلات وتصنيفها؟

Key concepts

• ناقلات التدفق الخارجي (مثل البروتين السكري P/ABCB1)
• ناقلات الامتصاص (مثل OATP1B1)
• ناقلات الكاتيونات والأنيونات العضوية
• الركيزة والمثبط
• الحاجز الدموي الدماغي والتدفق المعوي
• الامتصاص الكبدي والإفراز الصفراوي
• الإفراز الأنبوبي الكلوي

Mechanisms

الناقلات هي بروتينات غشائية تحمل الأدوية عبر أغشية الخلايا إما إلى الخلايا (ناقلات الامتصاص مثل OATP1B1 في الخلايا الكبدية) أو خارجها (ناقلات التدفق الخارجي مثل البروتين السكري P في الأمعاء والحاجز الدموي الدماغي والنبيبات الكلوية). يمكن أن يؤدي تثبيط ناقل التدفق الخارجي إلى زيادة امتصاص الركيزة أو اختراقها للأنسجة المحمية، بينما يمكن أن يقلل تثبيط ناقل الامتصاص من تصفية الدواء عن طريق الحد من وصوله إلى الأعضاء الأيضية، مما يرفع تركيزات البلازما. نظرًا لأن الناقلات غالبًا ما تعمل في نفس المواقع التي تعمل فيها الإنزيمات المستقلبة للأدوية وقد تشاركها الركائز، يمكن أن تحدث تفاعلات الناقلات و CYP معًا ويجب فصلها عند تفسير التغيرات في التعرض. حدد الاتحاد الدولي للناقلات (International Transporter Consortium) مجموعة أولية من الناقلات التي يُرجح أن تكون تفاعلاتها ذات أهمية سريرية، مما يوفر إطارًا للتنبؤ.

Clinical relevance

تفسر تفاعلات الناقلات التغيرات في التعرض التي لا يمكن أن تُعزى إلى الأيض وحده، وهي تُعلم التحذيرات المتعلقة بالناقلات في معلومات المنتج ودعم القرار. يصف هذا المدخل آلية وتصنيف هذه التفاعلات كمرجع ولا يقدم نصائح حول الجرعات أو الإدارة الفردية.

Evidence & guidelines

تشكل الدراسات الميكانيكية والحركية الدوائية، جنبًا إلى جنب مع إطار عمل الاتحاد الدولي للناقلات وتوصيات الناقلات التنظيمية، قاعدة الأدلة لتحديد التفاعلات السريرية ذات الصلة بالناقلات. هنا يتم تلخيص تلك الأدلة لشرح الآلية بدلاً من توجيه العلاج.

History

على الرغم من أن النقل النشط للأدوية كان معروفًا لعقود، إلا أن الدور المنهجي للناقلات المسماة في التفاعلات الدوائية أصبح محط التركيز في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، عندما تبين أن البروتين السكري P و OATPs تتحكم في الامتصاص الفموي والامتصاص الكبدي للأدوية واسعة الاستخدام. عززت خلاصة الاتحاد الدولي للناقلات لعام 2010 هذه المعرفة في إطار عمل ذي أولوية لتطوير الأدوية والتنبؤ بالتفاعلات.

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

كيف تختلف تفاعلات الناقلات عن تفاعلات إنزيمات CYP؟

تغير تفاعلات الإنزيمات سرعة استقلاب الدواء كيميائيًا، بينما تغير تفاعلات الناقلات مكان انتقال الدواء — امتصاصه، دخوله إلى الأنسجة، أو إفرازه — عن طريق تغيير الحركة بوساطة الناقلات عبر الأغشية؛ يمكن أن يحدث الاثنان معًا لأن الناقلات والإنزيمات غالبًا ما تعمل في نفس المواقع.

لماذا يعتبر البروتين السكري P مهمًا في التفاعلات الدوائية؟

يضخ البروتين السكري P الأدوية خارج خلايا الأمعاء والدماغ والكلى، لذا فإن تثبيطه يمكن أن يزيد من الامتصاص الفموي للركيزة، أو وصولها إلى الدماغ، أو احتباسها في الجسم، مما يغير التعرض حتى عندما لا يتأثر الأيض.