立体化学与手性药物性质

许多药物是手性的：它们以不可重叠的镜像形式（对映异构体）存在，这些形式具有相同的连接性，但在三维排列上有所不同。由于生物靶点本身是手性的，药物的两种对映异构体在效力、选择性、代谢和毒性方面可能存在显著差异，这使得立体化学成为结构-活性关系中的核心考量。

Definition

立体化学关注分子中原子的三维排列；手性药物以立体异构体（特别是对映异构体）的形式存在，它们与手性生物靶点的相互作用可能不同，因此活性更强的对映异构体（优映体）和活性较弱或无活性的对映异构体（劣映体）可能具有不同的药理学和毒理学特征。

Scope

本条目涵盖了基本的立体化学词汇（手性、对映异构体、非对映异构体、优映体和劣映体），解释了手性生物环境为何能区分立体异构体，由此产生的药理学和处置差异，以及监管和设计上转向表征单一立体异构体的转变。它是关于结构性质的参考材料，而非临床指导。

Core questions

• 什么使分子具有手性，对映异构体与非对映异构体有何不同？
• 为什么同一种药物的两种对映异构体在体内表现不同？
• 优映体和劣映体在效力、处置和毒性方面有何不同？
• 为什么药物开发已转向单一对映异构体表征？

Key concepts

• 手性与手性中心
• 对映异构体与非对映异构体
• 外消旋体（外消旋混合物）
• 优映体与劣映体
• 立体选择性结合与识别
• 立体选择性药代动力学与代谢
• 手性转化
• 单一对映异构体开发

Key theories

手性识别的三点相互作用模型

对映选择性识别的合理性在于靶点结合位点通过至少三个差异性接触与配体结合；由于镜像分子不能同时匹配所有三个接触点，两种对映异构体以不同的亲和力结合，从而解释了立体选择性活性。

Mechanisms

由于蛋白质、受体、酶和转运体是由手性构建块组成的，因此结合位点呈现出不对称的环境，更适合一种对映异构体而非其镜像。因此，药物的两种对映异构体在亲和力和内在活性方面可能存在差异（一种作为优映体，另一种作为较弱或无活性的劣映体，甚至可能结合不同的位点），并且它们也可能被代谢酶和转运体以不同方式处理，从而产生立体选择性药代动力学。在某些情况下，一种对映异构体在体内会转化为另一种（手性转化）。这些差异意味着外消旋体实际上是两种不同药物的混合物，这就是为什么表征并通常开发单一立体异构体成为标准做法的原因。

Clinical relevance

立体化学解释了手性药物的对映异构体为何在疗效、处置和不良反应方面可能存在差异，以及为何外消旋体不能简单地与其纯化的活性对映异构体互换。本材料是关于分子性质及其药理学后果的教育背景知识；它不是指导患者选择或剂量药物的指南。

Evidence & guidelines

药物设计中手性的处理借鉴了关于手性药物和药物作用立体选择性的综述文献，以及标准的药物化学参考文本。从20世纪90年代初开始，药物监管机构要求明确新型手性药物的立体化学，并表征单个立体异构体的活性；本条目总结了其基本原理，而非重现具体的监管或临床指南。

History

对映异构体在生物学上可能存在差异的认识在20世纪不断增长，并因手性药物的经验而加深，这些药物的立体异构体显示出显著不同的活性和安全性。到20世纪80年代，立体选择性药物作用的概念框架，包括手性识别模型，得到了阐明。从20世纪90年代初开始，监管预期以及改进的手性分离和合成技术促使开发转向定义并通常分离单一对映异构体，使手性成为结构-活性推理的常规部分。

Debates

单一对映异构体与外消旋体开发

关于手性药物应开发为单一对映异构体还是外消旋体，在科学和实践层面一直存在争议；分离优映体可以改善治疗效果，但当两种对映异构体都有用或在体内相互转化时，外消旋体有时也是合理的。

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

为什么同一种药物的两种对映异构体可能产生不同的效果？

生物靶点是手性的，因此它们的结合位点是不对称的，更适合一种镜像形式而非另一种。结果，两种对映异构体在结合强度、产生效果以及身体如何吸收、分布和消除它们方面可能存在差异。

优映体和劣映体是什么意思？

在一对对映异构体中，优映体是针对特定靶点药理活性更强的形式，而劣映体是活性较弱或无活性的形式；劣映体可能作用不大，作用于不同位点，或产生不同的效果。