亲脂性和疏水性

亲脂性是指分子倾向于分配到非极性（类脂）环境而非水中的特性，它是药物化学中最具影响力的理化性质之一。它决定了药物如何穿过细胞膜、与靶点结合以及被代谢和清除，因此它在构效关系推理中占据核心地位。

Definition

亲脂性是指化合物对亲脂性（非极性）相相对于水相的亲和力，最常用中性物质的辛醇-水分配系数（log P）的对数或可电离化合物在特定pH下的分布系数（log D）来量化。

Scope

本条目涵盖了亲脂性的定义和测量方法（分配系数和分布系数）、驱动亲脂性的疏水效应、亲脂性在吸收、结合和清除中的作用，以及限制亲脂性的基于性质的设计规则。它将亲脂性视为活性的理化决定因素，而非临床建议。

Core questions

• 亲脂性如何定义和测量，log P和log D有何不同？
• 为什么疏水效应会驱动分配和结合？
• 亲脂性如何影响膜渗透性、靶点结合、溶解度和代谢清除？
• 何种范围的亲脂性与有利的类药行为相关联，以及为什么？

Key concepts

• 分配系数 (log P)
• 分布系数 (log D) 和 pH 依赖性
• 辛醇-水参照体系
• 疏水效应
• 膜渗透性
• 水溶性权衡
• 亲脂效率 (LipE/LLE)
• 五规则亲脂性限制

Key theories

定量构效关系中的疏水参数

在同系物系列中，生物活性通常与源自分配系数的疏水取代基参数相关，因此在线性自由能（Hansch）分析中，亲脂性可以被视为活性的定量、加性贡献者。

Mechanisms

疏水效应——当非极性表面脱离与水的接触时，有序水分子释放所带来的熵增益——驱动亲脂性分子分配到脂相中，并将非极性表面埋藏在结合位点内。同样的性质也控制着跨脂双层的被动扩散，因此适度的亲脂性通常有利于膜渗透性，而过度的亲脂性则会降低水溶性，增加与非靶点位点和血浆蛋白的结合，并提高对氧化代谢的敏感性。亲脂性通过化合物在辛醇和水之间的分配来量化（中性形式的log P），或者对于可电离分子，通过pH依赖的分布系数log D来量化。由于单纯通过增加亲脂性获得的活性通常是非特异性的，化学家会追踪亲脂效率，以优先考虑由特异性相互作用而非整体疏水性产生的效力。

Clinical relevance

亲脂性有助于解释为什么其他方面相似的药物在吸收、组织分布和清除方面存在差异，以及为什么通过增加亲脂性来提高效力可能会恶化溶解度、脱靶结合和代谢稳定性。本内容是关于理化性质及其在药物行为中作用的教育背景知识，而非剂量或个体治疗的指导。

Evidence & guidelines

对亲脂性的理解建立在基础物理有机化学和药物化学文献之上——Leo和Hansch对分配系数的汇编和使用，它们被纳入定量构效关系（SAR），以及后来基于性质的启发式规则，如Lipinski的五规则和对亲脂性对设计决策影响的分析。这些是方法学设计原则而非临床指南。

History

分配系数在20世纪60年代和70年代从物理化学领域进入药物设计领域，当时Hansch和Fujita表明，源自辛醇-水分配的疏水参数可以与生物活性相关联，Leo和Hansch系统地汇编并合理化了分配数据。到2001年，亲脂性通过Lipinski的五规则成为基于性质设计的一个支柱，后来的评论文献记录了其对药物化学决策的普遍且有时存在问题的影响。

Debates

亲脂性是否正在导致候选药物性质的膨胀？

分析认为，药物化学家在优化效力时倾向于提高亲脂性和分子量，从而降低溶解度和选择性；为了对抗这种趋势，提出了将效力标准化为亲脂性的效率指标，尽管如何严格应用这些限制仍有争议。

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

log P 和 log D 有什么区别？

log P 是化合物中性形式在辛醇和水之间的分配系数；log D 是在特定 pH 下的分布系数，它也考虑了电离部分，因此对于可电离药物，log D 随 pH 变化，而 log P 不变。

为什么过高的亲脂性会在药物设计中引起问题？

高亲脂性往往会降低水溶性，增加非特异性和脱靶结合，提高血浆蛋白结合，并使分子更容易受到代谢氧化，因此纯粹通过增加亲脂性获得的效力通常伴随着不利因素。